Ｑ5：重症化する患者の臨床的特徴はありますか？

Ａ1： 中国疾患コントロールセンター(Chenese Center for Disease Control and Prevention)の報告がアメリカ医学会雑誌(JAMA）でviewPointとして2月24日に公表されました。72,314名の対象者の中で感染が確定された44,672名について特徴が記載されています。軽症（非肺炎、軽症肺炎など）が81%、重症（呼吸困難、呼吸回数30/分以上、酸素飽和度93%以下、PaO2/FiO2比300以下、24-48時間以内に肺滲潤影）が14%、重篤（呼吸不全、敗血症性ショック、多臓器機能不全、多臓器不全）5％、死亡率2.3%です。80歳以上の死亡率は14.8%、70歳から79歳で8.0%と高齢者で死亡率が高くなっています。軽症例や重症例での死亡例はなく、一方、重篤では49.9％の死亡率です。また、併存疾患の死亡率は、心血管疾患10.5%、糖尿病7.3%、慢性呼吸器疾患6.3%、高血圧6.0%、がん5.6%と報告されています。後方視的疫学研究であること、医療事情や地理的背景が日本と異なること、他の併存疾患に対してリウマチ・膠原病に関する調査が行われていない可能性などを考慮する必要がありますが、軽症例では死亡例がないのは想定通りで、重症例で死亡例がなかったのに対して、重篤例では約半数が不幸の転機をとっています。詳細は、以下JAMAのサイトから原文をご確認下さい。

Ａ2： 追記 (3月23日, 2020年)
中国湖北省の武漢市の201名で急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)ないし死亡の危険因子についての後方視的研究がなされました。両者に共通する危険因子としては，高齢，好中球増多，LDH上昇，D-dimer上昇があげられました。また縦隔気腫が重症化要因としてあげられている症例報告があります。
JAMA Intern Med. March 13, 2020
Lancet Infect Dis. March 9, 2020

Ｑ6：重篤例:severe acute respiratory coronavirus 2 (SARS-CoV-2）の臨床的特徴と予後について、どのような報告がありますか？

Ａ1： 武漢市の単独施設における、感染確定710名のうちICUに入室した重篤例52名（32名死亡、20名生存）についての報告があります。平均年齢は59.7歳、慢性疾患の罹患者は21名（40%）で、糖尿病（17%）・脳血管障害（13.5%）・慢性心疾患（10%）・呼吸器疾患・悪性腫瘍などが含まれています。71%で人工呼吸管理を、17%で腎代替治療を、11.5%で体外循環装置（ECMO）を必要としています。死亡の多くはICU入室1-2週以内に認めます（中央値7日[IQR 3-11日]）。死亡群では生存群に比較して年齢が高く（64.6歳対51.9歳）、慢性疾患罹患率が高く（53%対20%）、ARDS（81%対45%）、急性腎障害（37.5%対15%）を高率に認めました。結論として、65歳以上、ARDS発症例は、死亡のリスクが高くなるとまとめています。なお、本稿にはリウマチ・膠原病および免疫抑制剤や生物製剤に関する記載はありませんでした。

　　武漢市の単独施設における、感染確定41名についての報告では、発症初期の症状は、発熱（98%）、咳嗽（76%）、筋痛または倦怠感（44%）などですが、その後平均（中央値）8日程度たってから呼吸困難を訴えたり、急速なCT上の陰影の悪化をみたりすることが少なくないと報告されています。ICU入室例の検討から、重症化にはサイトカインの過剰産生やARDS様の病態がかかわっていると推察されていますが、詳細な機序は不明です。

　　日本感染症学会から本邦での新型コロナウイルス感染症の症例が随時公表されています。それらでも、初期症状出現後5～15日たってから低酸素や人工呼吸へ至っています。感冒症状での発症後少なくとも1～2週間の間、呼吸状態や発熱・倦怠感など全身状態が悪化傾向にないか、慎重に観察する必要があると思われます。

Ａ2： （3月19日，2020年）：入院患者の死亡リスク因子についての報告があります。武漢市の2施設に入院した感染確定191名（137名生存、54名死亡）について多変量解析を行い、高齢（OR 1.10 [95% CI 1.03-1.17])、重要臓器の障害度を数値化したSOFA（sequential organ failure assessment）スコア*の高値（OR 5.65 [95% CI 2.61-12.23]）、入院時D-dimer 1μg/mL以上（OR 1.10 [95% CI 1.03-1.17]）が、死亡リスク因子として抽出されました。また、ウイルス排出は、生存例では中央値20日まで検出される一方、死亡例では死亡時まで検出されていました。本報告では、ロピナビル・リトナビルによるウイルス排出期間の短縮は認められませんでした。
（*SOFAスコアの6項目：PaO2/FiO2、血小板数、ビリルビン値、低血圧、Glasgow Coma Scale、クレアチニン値あるいは尿量）

　　また、COVID-19の主な死因であるARDSについて、サイトカインストームとの関連の可能性に言及した論説があります。武漢市の多施設における150名の解析では、フェリチン上昇（死亡例：平均 1297.6 ng/ml vs 生存例：平均 614.0 ng/ml）、IL-6上昇が死亡率と関連しており、hyperinflammationの病態が予後不良に寄与すると考えられました。 中国ではCOVID-19肺炎に対するトシリズマブの多施設参加ランダム化試験が承認されましたが現時点では実臨床で用いることのできる確立した治療にはなっていません。

Ｑ7：COVID-19の治療に関する情報を教えてください

Ｑ7-1：抗ウイルス薬について

Ａ1： 現時点でCOVID-19に対し保険適応を有する薬剤はレムデシビルおよびデキサメタゾンがあり、重症者に対する投与が想定されています。その他の薬剤に関しては、十分なエビデンスがまだ存在していないため、治験など決められたプロトコルに従って使用するか、国内で既に他の病名で薬事承認されている薬剤を、各施設で必要な手続きを経て適応外使用することになります。
8月13日に日本感染症学会よりCOVID-19 に対する抗ウイルス薬に関する声明が出されています。抗ウイルス薬の使用は、低酸素血症のために酸素投与を必要とすることを必要条件とし、それ以外の患者の場合には高齢（60歳以上）、基礎疾患（糖尿病・心血管疾患・慢性肺疾患・悪性腫瘍、喫煙による慢性閉塞性肺疾患、免疫抑制状態等）、呼吸不全の悪化（年齢に関わらず）を認める場合慎重な経過観察をしながら開始時期を検討するとしています。酸素の必要ない軽症者や確定診断のついていない患者は薬物治療の適応とはなっていません。

Ａ2：(3月23日,2020年)
ロピナビル/リトナビル, ファビピラビル, レムデシビル及びCOVID-19に抗ウイルス効果を示す薬剤について追記・変更しました。

レムデシビル (Remdesivir):     

　米Gilead Sciences社がエボラ出血熱を対象に開発していた核酸アナログ製剤で、コロナウイルスの増殖にかかわるRNAポリメラーゼを阻害することで抗ウイルス活性を示します。レムデシビルは培養ヒト肺細胞におけるMERS-CoVの複製を抑制し、MERS-CoV を感染させた霊長類モデルにおいて肺損傷を軽減させ、肺機能を改善させることが示されています（文献1, 2）。さらに、予防および治療投与の両方でレムデシビルがロピナビル/リトナビル（LPV / RTV）よりも優れた抗ウイルス活性を発揮する可能性、レムデシビルとクロロキンがin vitroの系で新型コロナウイルスであるSARS-CoV-2の増殖を阻害できる可能性が報告されています（文献1, 3）。