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医師向け情報
2021年9月24日改訂
【目次】
１：COVID-19ワクチン接種に関するJCRの見解
２：COVID-19ワクチンについて
３：COVID-19について
１：COVID-19ワクチン接種に関するJCRの見解
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するワクチン接種が進んでいます。日本感染症学会ワクチン委員会からは2021年7月29日付で「COVID-19ワクチンに関する提言」（第3版）が公開されています。その中で、COVID-19の拡大防止に「ワクチン普及の重要性」が述べられていると同時に、その「安全性」に留意する必要性にも言及されています１）。
欧米では2020年12月からワクチン接種が始まりました。現時点で、懸念されると思われる二点についてJCRの見解を提示することといたしました。ワクチン接種が先行している欧米のリウマチ学会の見解も参考にしています。
欧米では2020年12月からワクチン接種が始まりました。現時点で、懸念されると思われる二点についてJCRの見解を提示することといたしました。ワクチン接種が先行している欧米のリウマチ学会の見解も参考にしています。
Ｑ1−1：COVID-19ワクチンを、リウマチ性疾患患者さんに接種すべきか否か？
Ａ：ワクチン接種は強制ではなく、個人の自由意思による選択であることは最初に強調したいと思います。
欧州リウマチ学会（EULAR）の見解を紹介します2)。「すべての人にとってCOVID-19ワクチン接種は賢い選択である」としています。また「リウマチ性疾患患者がワクチン接種を差し控える理由がみあたらない」と踏み込んでもいます。米国リウマチ学会（ACR）もワクチン接種を強く推奨しています3)。
ファイザー社製およびモデルナ/武田社製のmRNAワクチンは、臨床試験において95％および94%という高いCOVID-19発症を予防する効果を示しており4) 5)、リウマチ性疾患の患者さんでも効果が期待できます。また、SLEなどの全身性炎症性疾患ではCOVID-19重症化のリスクが高いとする報告もあります6)。リウマチ性疾患患者さんへのワクチン接種は検討するに値すると考えられます。
欧州リウマチ学会（EULAR）の見解を紹介します2)。「すべての人にとってCOVID-19ワクチン接種は賢い選択である」としています。また「リウマチ性疾患患者がワクチン接種を差し控える理由がみあたらない」と踏み込んでもいます。米国リウマチ学会（ACR）もワクチン接種を強く推奨しています3)。
ファイザー社製およびモデルナ/武田社製のmRNAワクチンは、臨床試験において95％および94%という高いCOVID-19発症を予防する効果を示しており4) 5)、リウマチ性疾患の患者さんでも効果が期待できます。また、SLEなどの全身性炎症性疾患ではCOVID-19重症化のリスクが高いとする報告もあります6)。リウマチ性疾患患者さんへのワクチン接種は検討するに値すると考えられます。
Ｑ1−2：COVID-19ワクチンの副反応は、リウマチ性疾患患者さんで問題になるか？
Ａ：判断の材料となる情報が不足しています。臨床試験の結果では比較的安全性は高いと思われます。ただし本当に安全かどうかはより多くの症例について数年にわたる観察が必要です1)。
注意すべき副反応は、アナフィラキシーショック、原疾患のリウマチ性疾患の悪化の二つであると考えます。ファイザー社製およびモデルナ/武田社製mRNAワクチンで、アナフィラキシーショックがリウマチ性疾患の患者さんで増えるという報告はありません2) 3) 4)。また理論上はワクチンのアジュバント効果による原疾患の悪化はありえますが、いまだ実態は不明です。欧州リウマチ学会（EULAR）の見解は「原疾患の悪化はありそうにないが、データが不足している」です5)。日本リウマチ学会（JCR）では、ワクチン調査検討委員会を設置して副反応について情報の収集と解析を進めています。
注意すべき副反応は、アナフィラキシーショック、原疾患のリウマチ性疾患の悪化の二つであると考えます。ファイザー社製およびモデルナ/武田社製mRNAワクチンで、アナフィラキシーショックがリウマチ性疾患の患者さんで増えるという報告はありません2) 3) 4)。また理論上はワクチンのアジュバント効果による原疾患の悪化はありえますが、いまだ実態は不明です。欧州リウマチ学会（EULAR）の見解は「原疾患の悪化はありそうにないが、データが不足している」です5)。日本リウマチ学会（JCR）では、ワクチン調査検討委員会を設置して副反応について情報の収集と解析を進めています。
3) Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615.
4) Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021 Feb 4;384(5):403-416.
２：COVID-19ワクチンについて
Ｑ2−1：ワクチン接種のメリットとデメリット
Ａ：Q1-1のように、COVID-19ワクチン接種に関するJCRの見解は「リウマチ性疾患患者さんへのワクチン接種は検討するに値する」としています。ワクチンを接種するかどうかは、接種のリスクと感染のリスクを比較して決めることになります。
| 利点（メリット） | 欠点（デメリット） |
| ・新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の発症および重症化の予防 ・弱毒生ワクチン（現在開発中）と異なり、すべての患者で投与が可能 |
・ワクチンの種類が今までにないものなので、長期的な有効性や安全性に関して十分に解明されていない ・アナフィラキシーなどの重篤なアレルギー反応や局所の強い反応が認められている ・今後のウイルスの変異に対応できるかどうかがわからない |
COVID-19の重症化リスクとして、高齢、悪性腫瘍、肺気腫など慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性腎臓病、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満、喫煙、固形臓器移植後の免疫不全、妊娠後期があげられています1)。また、注意を要する状態として、ステロイド、生物学的製剤の使用やHIV感染症があげられています1)。年齢については、30歳代と比して60歳代の重症化率は25倍になると報告されています。日本リウマチ学会（JCR）では、リウマチ性疾患でステロイドをプレドニゾロン換算で5mg/日以上、免疫抑制剤、生物学的製剤、JAK阻害剤のいずれかを使用中の者をワクチン接種順位の上位に位置付けました。米国リウマチ学会（ACR）の提言では、リウマチ性疾患のすべての患者にワクチン接種を推奨するとしています2)。
患者の併存疾患によって重症化リスクはそれぞれ異なり、感染リスクも感染の流行状況によって変動するため、リスクベネフィットを勘案したうえで接種の可否を判断してください。
2) ACR, Information from the American College of Rheumatology Regarding Vaccination Against SARS-CoV-2
Ｑ2−2：ワクチンの種類について教えてください
Ａ：新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対し使用されているワクチンは、大きく分けると2種類になります。メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンとウイルスベクターワクチンです。
mRNAワクチンは、ウイルスが作られるときの鋳型になるmRNAの一部（ウイルス表面のスパイク部分）を取り出し化学的に合成したものです。体内に入るとウイルス蛋白の一部だけが作られ、免疫応答が起こります1)。ウイルスベクターワクチンは、ウイルスのRNAの一部をアデノウイルスベクターに組み込んで化学的に合成したものです。ベクターは細胞内にウイルスRNAを運びウイルス蛋白を産生させ、免疫応答が起こります2)。ベクター自体は増殖機能を欠失させているため複製されません。
これらのワクチンはいずれも全ウイルスの形では体内に入らないためウイルス感染の原因になることはありません。
1) Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, et al. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr;17(4):261-279.
2) Ewer KJ, Lambe T, Rollier CS, et al. Viral vectors as vaccine platforms: from immunogenicity to impact. Curr Opin Immunol. 2016 Aug;41:47-54.
Ｑ2−3：ワクチンの有効性と安全性について
Ａ：現在接種されているワクチンは、投与後に強い免疫反応が起こることがあります。しかし、ワクチン接種が原疾患の疾患活動性を上昇させるかどうかについてははっきりしていません。現在報告されている短期間の検討では、ワクチン接種により明らかに原疾患の疾患活動性が悪化する傾向は報告されていません。
2020年に欧州リウマチ学会（EULAR）から発表されたワクチン接種に関する一般的な推奨では、高疾患活動性の患者にインフルエンザワクチンを投与した時にワクチンによる抗体産生が低かったという報告を受けて、ワクチン接種は原疾患の疾患活動性が安定している時に行うことが望ましいとされています1)。米国リウマチ学会 （ACR）が2021年6月に公表したClinical guidanceにおいても、原疾患の疾患活動性が安定している時期でのCOVID-19ワクチン接種を推奨しています2)。今後の情報の集積が必要ですが、上記を受けて考えますと原疾患の疾患活動性が安定した状態でワクチン接種することが望ましいと考えます。
欧州リウマチ学会（EULAR）は、リウマチ性疾患患者における新型コロナワクチンの有効性・安全性を検討するregistryを立ち上げており、2021年6月の報告ではワクチン接種後に原疾患であるリウマチ・膠原病の再燃が認められた症例は全体の5%、重度の再燃は1%という結果でした。この結果から、ワクチン接種によるメリットが原疾患の再燃や有害事象のリスクを明らかに上回ることが示唆されています3)。
2021年8月に米国からリウマチ・膠原病患者に対する新型コロナワクチン（mRNAワクチン）の安全性について報告がされています。mRNAワクチン接種後、11%の症例で治療を要する原疾患の再燃が認められましたが、重度の再燃は認められないという結果でした4)。
日本リウマチ学会（JCR）ワクチン調査検討委員会では、ワクチンの有効性、安全性を検討する多施設共同研究を進めています。
1) Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):39-52.
4) Connolly CM, Ruddy JA, Boyarsky BJ, et al. Disease Flare and Reactogenicity in Patients with Rheumatic and Musculoskeletal Diseases Following Two-Dose SARS-CoV-2 Messenger RNA Vaccination. Arthritis Rheumatol. 2021 Aug doi: 10.1002/art.41924. Online ahead of print.
Ｑ2−4：ワクチン接種前後で、ステロイド、免疫抑制剤、生物学的製剤は継続すべきですか？
Ａ：現時点では、ステロイドや免疫抑制剤がCOVID-19ワクチンにあたえる影響はわかっていません。一般論としてリツキシマブ投与によってインフルエンザや肺炎球菌ワクチンによる抗体産生が抑制されたとの報告がありますが、2020年に欧州リウマチ学会（EULAR）から発表されたワクチン接種に関する一般的な推奨では、ベネフィットを考慮した上であればリツキシマブの影響下であってもワクチン接種を行ってもかまわないとされています。米国リウマチ学会（ACR）のガイダンス1)では、スルファサラジン、アザチオプリン、TNF阻害薬、IL-6受容体阻害薬、IL-17阻害薬、IL-12/23阻害薬、IL-23阻害薬、ベリムマブ、グルココルチコイドではこれらの薬剤とワクチン接種時期に調整は不要で、メトトレキサート、JAK阻害薬、ミコフェノール酸モフェチル、カルシニューリン阻害薬ではワクチン接種後1週間の休薬、アバタセプト皮下注ではワクチン接種前後1週間の休薬（2回目のワクチン接種では不要）、アバタセプト静注ではワクチン接種前4週間と後1週間の休薬（2回目のワクチン接種では不要）、リツキシマブではワクチン接種前4週間と後2～4週間の休薬との見解（エキスパートオピニオン）が示されています。
最近、新型コロナウイルスワクチン（BNT162b2 mRNA）の2回目接種から2～6週後における自己免疫性炎症性リウマチ性疾患（AIIRD）患者の免疫原性や免疫抑制薬の影響が報告されています。リツキシマブ、アバタセプト、ミコフェノール酸モフェチル、グルココルチコイドを使用中の患者では中和抗体陽性率が減弱し、一般集団と比較して、それぞれ61%、29% (MTXとの併用で60%)、40%、34%ほど低下することが報告されています3)。
2) Mrak D, Tobudic S, Koblischke M, et al. SARS-CoV-2 vaccination in rituximab-treated patients: B cells promote humoral immune responses in the presence of T-cell-mediated immunity. Ann Rheum Dis. 2021 Jul 20;annrheumdis-2021-220781.
3) Furer V, Eviatar T, Zisman D, et al. Immunogenicity and safety of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases and in the general population: a multicentre study 2021. Jun 14;annrheumdis-2021-22064
Ｑ2−5：ワクチンの副反応について教えてください
Ａ：
1. mRNAワクチン
局所反応：接種部位の皮膚反応は6～80%に出現し、局所の疼痛が主で、発赤や腫脹は10％程度でした。ほとんどの症状は1週間以内に消失しました。
全身反応：全身反応の頻度は3～80%でした。頭痛・全身倦怠感・筋痛・関節痛・悪寒が主な症状で、2回目の投与時に頻度が上昇していました。若年者で副作用の頻度が多い傾向がありました1)。
アナフィラキシー：2021年7月までに日本で接種が行われた症例で、ファイザー社製ワクチンでは100万回接種あたり6件、モデルナ/武田社製ワクチンでは100万回あたり1.1件の発生頻度でした2)。現時点では、ワクチン接種に際して重大な懸念は認められないとされています。アナフィラキシーは接種後15分以内に出現することが多く、接種直後の注意が必要です。
局所反応：接種部位の皮膚反応は6～80%に出現し、局所の疼痛が主で、発赤や腫脹は10％程度でした。ほとんどの症状は1週間以内に消失しました。
全身反応：全身反応の頻度は3～80%でした。頭痛・全身倦怠感・筋痛・関節痛・悪寒が主な症状で、2回目の投与時に頻度が上昇していました。若年者で副作用の頻度が多い傾向がありました1)。
アナフィラキシー：2021年7月までに日本で接種が行われた症例で、ファイザー社製ワクチンでは100万回接種あたり6件、モデルナ/武田社製ワクチンでは100万回あたり1.1件の発生頻度でした2)。現時点では、ワクチン接種に際して重大な懸念は認められないとされています。アナフィラキシーは接種後15分以内に出現することが多く、接種直後の注意が必要です。
2. ウイルスベクターワクチン
74342人・月（中央値3.4か月）の観察で、168名175件の重篤な副反応が発現しました。ワクチン投与群で84件、プラセボ群で91件、ワクチン関連と考えられた有害事象は3例でした。ワクチン投与群では関連が否定できない横断性脊髄炎の報告がありました3)。
※健常人（一般集団）でのデータです。
1) Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615.
2) 第64回厚生科学審議会（予防接種・ワクチン分科会 副反応検討部会 2021年7月21日開催資料１−５−１ 副反応疑い報告の状況について）
3) Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2021 Jan 9;397(10269):99-111.
Ｑ2−6：一度感染した患者もワクチン接種対象とすべきでしょうか？
Ａ：既に新型コロナウイルスに感染した人も、新型コロナワクチンを接種することができます1)。自然に感染するよりもワクチンを接種した方が、抗体価が高くなることが報告されており、再感染リスク対策として既感染者に対して接種を推奨している国もあります2) 3)。事前に感染したかどうかを検査して確認する必要はありません。なお、すでに罹患した人では、未罹患者に比べて初回接種後の全身性副反応の頻度が、ファイザー社製のワクチンで 2.9 倍、アストラゼネカ社製のワクチンで 1.6 倍高いという報告4)があり、接種にあたっては副反応の頻度が高まることについて説明が必要と考えられます。
※健常人（一般集団）でのデータです。
1) 第21回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会（2021年5月21日開催）資料1
2) Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, et al. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses. Nature. 2020;586:594-599.
3) Widge AT, Rouphael NG, Jackson LA, et al. Durability of Responses after SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccination. N Engl J Med. 2021;384:80-82.
4) Menni C, Klaser K, May A, et al. Vaccine side-effects and SARS-CoV-2 infection after vaccination in users of the COVID Symptom Study app in the UK: a prospective observational study. Lancet Infect Dis S1473-3099(21)00224-3, 2021.
３：CIVID-19について
Ｑ3−1：リウマチ・膠原病などで抗リウマチ薬・ステロイド、免疫抑制剤、生物学的製剤を使用している人が注意する事はありますか？
Ａ：患者への注意事項としては以下があげられます。
1. もともとのリウマチ性疾患の治療を継続する
現在の感染状況は患者の不安感を増強しており、服薬の自己中断をしないよう指導します。
現在の感染状況は患者の不安感を増強しており、服薬の自己中断をしないよう指導します。
2. 感染リスクを下げる
新型コロナウイルス（SARS-CoV2）は飛沫感染・接触感染で伝播します。生活上の注意として、アルコールによる手指消毒や石鹸による手洗い、密閉・密集・密接を避ける、不要不急の外出を避ける、互いの距離を一定以上に保つ、換気をする、マスクを着用するなどがあげられます。
3. 感染を疑った時の対応
発熱や咳などの症状がある場合、強いだるさ（倦怠感）や息苦しさ（呼吸困難）がある場合、嗅覚・味覚障害が出現した場合、経皮的酸素飽和度が90%前半以下に低下する、などの際にはCOVID-19を疑い、受診や相談をして頂くようにします。
Ｑ3−2：感染が疑われる場合、どこに相談すれば良いでしょうか？
Ａ：各都道府県が設置している受診・相談センター（各都道府県によって名称が異なります）に相談が可能です。厚生労働省のホームページ上に各都道府県の受診・相談センターの連絡先がまとめられています（https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/covid19-kikokusyasessyokusya.html）。患者さんに医療機関を受診させる場合、保健所、都道府県、医師会などからの指示を確認ください。施設ごとに受診方法の取り決めがあるため、事前に各医療機関に確認の上、受診するよう患者さんに指導してください。
医療者は、患者を診療する際には、標準予防策（常時マスク着用、手指衛生など）を徹底するようにしてください。現時点で、小児が重症化しやすいとの報告はありませんので、目安どおりの対応をお願いします。
Ｑ3−3：患者さんから『免疫抑制剤や生物学的製剤をどの様にしたら良いか』という質問を受けた場合の対応はどの様にしたら良いですか？
Ａ：現時点では、免疫抑制剤や生物学的製剤が、新型コロナウイルス感染やCOVID-19発症のリスクを上昇させるというエビデンスは報告されていません。これらの薬剤の減量・中止によって原疾患の再燃や増悪を来す懸念があることから、抗リウマチ薬、ステロイド、免疫抑制剤、生物学的製剤は原則として同じ用量で継続投与とし、新型コロナウイルス感染の兆候がある場合は、これら薬剤は機序的に重症化のリスクが考えられますので、ステロイドは原則同じ用量で維持、MTXや免疫抑制剤、生物学的製剤は減量や投与の一時的延期などを検討ください。
Ｑ3−4：重症化する患者の臨床的特徴はありますか？
Ａ：COVID-19の重症化リスクとして、高齢、悪性腫瘍、肺気腫など慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性腎臓病、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満、喫煙、固形臓器移植後の免疫不全、妊娠後期があげられています1)。加えて、注意を要する状態として、ステロイド、生物学的製剤の使用やHIV感染症があげられています2) 3) 4)。リウマチ性疾患の患者さんには上記の重症化リスクを有する方が少なくありません。リウマチ性疾患の患者さんがCOVID-19を発症した際には、その経過に十分な注意が必要です。
検査値の重症化マーカとしては以下が報告されています1)。白血球増多、リンパ球減少、血小板減少、アルブミン低値、ALT上昇、LDH上昇、CK上昇、高感度トロポニンI上昇、プロトロンビン時間延長、Dダイマー増加、フェリチン上昇、血清IL-6上昇 。
2) Guilpain P, Le Bihan C, Foulongne V, et al. Rituximab for granulomatosis with polyangiitis in the pandemic of covid-19: lessons from a case with severe pneumonia. Ann Rheum Dis 2021;80:e10.
3) Schulze-Koops H, Krueger K, Vallbracht I, et al. Increased risk for severe COVID-19 in patients with inflammatory rheumatic diseases treated with rituximab. Ann Rheum Dis 2020:annrheumdis-2020-218075.
4) Quartuccio L, Treppo E, Binutti M, et al. Timing of rituximab and immunoglobulin level influence the risk of death for COVID-19 in ANCA-associated vasculitis. Rheumatology 2021;60:)(7):3476-3477.
Ｑ3−5：重篤例の臨床的特徴と予後について、どのような報告がありますか？
Ａ：ICUに入室した重篤例52名（32名死亡、20名生存）の報告では、71%で人工呼吸管理を、17%で腎代替治療を、11.5%で体外循環装置（ECMO）を必要としていました。死亡の多くはICU入室1～2週以内に認め、死亡群では生存群に比して高齢（64.6歳 対 51.9歳）、慢性疾患合併（53% 対 20%）、ARDS（81% 対 45%）、急性腎障害（37.5% 対 15%）を高率に認めました1)。発症初期の症状は、発熱（98%）、咳嗽（76%）、筋痛または倦怠感（44%）などで、その後平均（中央値）8日程度たってから呼吸困難や急速なCT上の陰影の悪化をみることが少なくないと報告されています2)。重症化にはサイトカインの過剰産生やARDS様の病態がかかわっていると推察されています。
日本感染症学会から、本邦でのCOVID-19の症例が随時公表されています3)。それらでも、初期症状出現後5～15日たってから低酸素や人工呼吸管理へ至っています。感冒症状での発症後少なくとも1～2週間の間、呼吸状態や発熱・倦怠感など全身状態が悪化傾向にないか、慎重に観察する必要があります。
※健常人（一般集団）でのデータです。
1) Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):475-481.
2) Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506.
Ｑ3−6：COVID-19の治療について
Ａ：現時点でCOVID-19に適応を有する薬剤は、レムデシビル、デキサメタゾン、バリシチニブがあり、中等症から重症への投与が想定されています。令和3年7月にはカシリビマブ及びイムデビマブ（抗体製剤カクテル）が特例承認されました。その他の薬剤に関しては十分なエビデンスがまだ存在していないため、治験など決められたプロトコルに従って使用するか、国内で既に他の病名で承認されている薬剤を各施設で必要な手続きを経て適応外使用することになります。
レムデシビル：
核酸アナログ製剤で、コロナウイルスの増殖にかかわるRNAポリメラーゼを阻害し抗ウイルス活性を示します。培養ヒト肺細胞におけるMERS-CoVの複製を抑制し、霊長類モデルにおいて肺損傷を軽減させ、肺機能を改善させることが示されています1) 2)。複数の臨床試験において、すでに人工呼吸や高流量酸素投与を要する重症例では効果が期待できない可能性が高いが、そこまでに至らない酸素需要のある症例では有効性が見込まれています3) 4) 5)。投与期間は、5日間投与群と10日間治投与群とでは有効性・副作用に差がなかったことから原則5日間の投与が推奨されています。また、国内において承認条件に基づき臨床試験成績が提出され、中等症に対しても効果が認められると判断され、2021年１月からは、必ずしも酸素投与を要しなくとも肺炎像が認められる「中等症Ⅰ」にも投与が可能となっています。
核酸アナログ製剤で、コロナウイルスの増殖にかかわるRNAポリメラーゼを阻害し抗ウイルス活性を示します。培養ヒト肺細胞におけるMERS-CoVの複製を抑制し、霊長類モデルにおいて肺損傷を軽減させ、肺機能を改善させることが示されています1) 2)。複数の臨床試験において、すでに人工呼吸や高流量酸素投与を要する重症例では効果が期待できない可能性が高いが、そこまでに至らない酸素需要のある症例では有効性が見込まれています3) 4) 5)。投与期間は、5日間投与群と10日間治投与群とでは有効性・副作用に差がなかったことから原則5日間の投与が推奨されています。また、国内において承認条件に基づき臨床試験成績が提出され、中等症に対しても効果が認められると判断され、2021年１月からは、必ずしも酸素投与を要しなくとも肺炎像が認められる「中等症Ⅰ」にも投与が可能となっています。
1) Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222.
2) de Wit E, Feldmann F, Cronin J, et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Mar 24;117(12):6771-6776.
3) Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020 May 16;395(10236):1569-1578.
4) Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1813-1826.
5) Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Sep 15;324(11):1048-1057.
バリシチニブ：
JAK阻害薬は、抗炎症作用やサイトカインストームの抑制効果が期待され、一部の薬剤ではエンドサイトーシス経路の阻害作用も推測されています。JAK1/JAK2阻害薬であるバリシチニブに関する国際共同臨床試験（ACTT-2試験）では、バリシチニブ・レムデシビル併用群が、レムデシビル単独治療群と比べ、回復までの期間（中央値）が約1日短縮（高流量酸素投与例では8日短縮）しました1)。バリシチニブ単独療法に関する臨床試験（COV-BARRIER試験）、サイトカインストームを伴うCOVID-19に対するルキソリチニブの臨床試験（RUXCOVID試験）なども進められています。標準的な投与方法はバリシチニブとして4mg1日1回最大14日間までとなっています。
JAK阻害薬は、抗炎症作用やサイトカインストームの抑制効果が期待され、一部の薬剤ではエンドサイトーシス経路の阻害作用も推測されています。JAK1/JAK2阻害薬であるバリシチニブに関する国際共同臨床試験（ACTT-2試験）では、バリシチニブ・レムデシビル併用群が、レムデシビル単独治療群と比べ、回復までの期間（中央値）が約1日短縮（高流量酸素投与例では8日短縮）しました1)。バリシチニブ単独療法に関する臨床試験（COV-BARRIER試験）、サイトカインストームを伴うCOVID-19に対するルキソリチニブの臨床試験（RUXCOVID試験）なども進められています。標準的な投与方法はバリシチニブとして4mg1日1回最大14日間までとなっています。
1) Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):795-807.
デキサメサゾン：
英国での入院患者を対象とした臨床試験（RECOVERY試験）では、デキサメタゾンの投与を受けた患者（2104人）で死亡率の減少が示されています。予後改善効果は無作為化時に侵襲的人工呼吸器管理を要した患者で最大（29%対41%）であり、酸素投与を要さなかった集団では予後改善効果はみられませんでした1)。重症例に全身ステロイド投与を行ったメタアナリシスにおいても生存率の上昇が報告されています2)。本邦では重症者に対するデキサメタゾンの使用が承認されており、標準的な投与方法はデキサメタゾンとして6mg1日1回10日間となっています。
英国での入院患者を対象とした臨床試験（RECOVERY試験）では、デキサメタゾンの投与を受けた患者（2104人）で死亡率の減少が示されています。予後改善効果は無作為化時に侵襲的人工呼吸器管理を要した患者で最大（29%対41%）であり、酸素投与を要さなかった集団では予後改善効果はみられませんでした1)。重症例に全身ステロイド投与を行ったメタアナリシスにおいても生存率の上昇が報告されています2)。本邦では重症者に対するデキサメタゾンの使用が承認されており、標準的な投与方法はデキサメタゾンとして6mg1日1回10日間となっています。
1) RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):693-704.
2) WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, et al. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAM
カシリビマブ及びイムデビマブ（抗体製剤カクテル）：
本邦では、令和3年7月19日に特例承認されました1)。適応は「SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者」などとされています。重症化リスク因子については、承認審査での評価資料となった海外第Ⅲ相試験（COV-2067試験）の組み入れ基準、国内の主要な診療ガイドラインである「COVID-19診療の手引き」、米国の緊急使用許可（EUA）において例示されている重症化リスク因子が想定されます（下表）。海外では主に外来で用いられており、入院または死亡リスクを減少させる効果があったと報告されています2) 3)。ただし、本邦においては当面の間、投与対象者を入院患者に限定して薬剤の供給が行われるようです1)。
本邦では、令和3年7月19日に特例承認されました1)。適応は「SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者」などとされています。重症化リスク因子については、承認審査での評価資料となった海外第Ⅲ相試験（COV-2067試験）の組み入れ基準、国内の主要な診療ガイドラインである「COVID-19診療の手引き」、米国の緊急使用許可（EUA）において例示されている重症化リスク因子が想定されます（下表）。海外では主に外来で用いられており、入院または死亡リスクを減少させる効果があったと報告されています2) 3)。ただし、本邦においては当面の間、投与対象者を入院患者に限定して薬剤の供給が行われるようです1)。
| COV-2067試験組入れ基準 | 診療の手引き第 5.1 版 | 米国 EUA |
| ・50 歳以上 ・肥満 (BMI 30 以上) ・心血管疾患 ・慢性肺疾患 ・1 型又は 2 型糖尿病 ・慢性腎障害 ・慢性肝疾患 ・免疫抑制状態 |
・65 歳以上の高齢者 ・悪性腫瘍 ・慢性閉塞性肺疾患(COPD) ・慢性腎臓病 ・２型糖尿病 ・高血圧 ・脂質異常症 ・肥満(BMI 30 以上) ・喫煙 ・固形臓器移植後の免疫不全 ・妊娠後期 |
• Obesity or being overweight • Pregnancy • Chronic kidney disease • Diabetes • Immunosuppressive disease or immunosuppressive treatment • Cardiovascular disease • Chronic lung • Sickle cell disease • Neurodevelopmental disorders • Having a medical-related technological |
1) 厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部発 事務連絡 令和3年7月20日
2) FACT SHEET FOR HEALTH CARE PROVIDERS EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF REGEN-COVTM (casirivimab and imdevimab)
3) Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Jan 21;384(3):238-251.
トシリズマブ、サリルマブ：（ともに本邦では適応として認可されていません）
ICU入室例を抗IL-6受容体抗体群（トシリズマブまたはサリルマブ）、コントロール群に割り付けた臨床試験では、主要評価項目であるorgan support-free daysの改善が認められました（REMAP-CAP試験）1)。COVID-19肺炎389例を対象とする試験（EMPACTA試験）では、主要評価項目である死亡および人工呼吸器を必要とする患者の割合が有意に低減しました（トシリズマブ群12.0% vs プラセボ群19.3%）2)。米国感染症学会（IDSA）ガイドライン3)、米国立衛生研究所 （NIH）ガイドライン4)において、重症COVID-19においてステロイド等を含む標準的治療にtocilizumabを併用することが条件付きで推奨されています。WHOのガイドラインにも、重症のCOVID-19に対して推奨される治療薬としてIL-6受容体阻害薬（tocilizumab, sarilumab）が記載されました5)。
ICU入室例を抗IL-6受容体抗体群（トシリズマブまたはサリルマブ）、コントロール群に割り付けた臨床試験では、主要評価項目であるorgan support-free daysの改善が認められました（REMAP-CAP試験）1)。COVID-19肺炎389例を対象とする試験（EMPACTA試験）では、主要評価項目である死亡および人工呼吸器を必要とする患者の割合が有意に低減しました（トシリズマブ群12.0% vs プラセボ群19.3%）2)。米国感染症学会（IDSA）ガイドライン3)、米国立衛生研究所 （NIH）ガイドライン4)において、重症COVID-19においてステロイド等を含む標準的治療にtocilizumabを併用することが条件付きで推奨されています。WHOのガイドラインにも、重症のCOVID-19に対して推奨される治療薬としてIL-6受容体阻害薬（tocilizumab, sarilumab）が記載されました5)。
1) Gordon AC, Mouncey PR, Al-Beidh F, et al. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1491-1502.
2) Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):20-30.
抗凝固療法：
酸素投与や入院を要する中等症例、人工呼吸器などの集中治療管理を要する重症例では、深部静脈血栓症（DVT）などの血栓症のリスクがあります1) 2)。肥満、不動などの血栓症の発症リスクを有する場合あるいはDダイマーが正常上限の3〜4倍を超えるような場合には、ヘパリンなどによる抗凝固療法が推奨されます1) 2) 3)。最適な抗凝固薬の種類ならびに投与量に関する十分なエビデンスは揃っていません。厚生労働省のCOVID-19診療の手引き第5.1版には、低用量（予防用量）での未分画ヘパリンの投与（10,000単位/日程度）が紹介されています。酸素投与を要しない軽症患者への抗凝固療法は現時点では推奨されていません。
酸素投与や入院を要する中等症例、人工呼吸器などの集中治療管理を要する重症例では、深部静脈血栓症（DVT）などの血栓症のリスクがあります1) 2)。肥満、不動などの血栓症の発症リスクを有する場合あるいはDダイマーが正常上限の3〜4倍を超えるような場合には、ヘパリンなどによる抗凝固療法が推奨されます1) 2) 3)。最適な抗凝固薬の種類ならびに投与量に関する十分なエビデンスは揃っていません。厚生労働省のCOVID-19診療の手引き第5.1版には、低用量（予防用量）での未分画ヘパリンの投与（10,000単位/日程度）が紹介されています。酸素投与を要しない軽症患者への抗凝固療法は現時点では推奨されていません。
