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日本リウマチ学会からのお知らせ

新型コロナウイルス(COVID-19)・ワクチンについて(医師向け情報)

医薬医療情報

 

Q2:ワクチンについて簡単に教えてください
A:新型コロナウイルスに対し使用されているワクチンは大きく分けると2種類になります。メッセンジャーRNAワクチンとウイルスベクターワクチンです。
メッセンジャーRNAワクチンはウイルスが作られるときの鋳型になるメッセンジャーRNAの一部(ウイルス表面のスパイク部分)を取り出し、化学的に合成したものです。体内に入るとウイルス蛋白の一部だけが作られ、免疫応答が起こります。
ウイルスベクターワクチンはウイルスのRNAの一部をアデノウイルスベクターに組み込んで化学的に合成したものです。ベクターは細胞内にウイルスRNAを運びウイルス蛋白を産生させ、免疫応答が生じます。ベクター自体は増殖機能を欠失させているため複製されません。
これらのワクチンはいずれも全ウイルスの形では体内に入らないためウイルス感染の原因になることはありません。
Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 17, 261–279 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
Ewer KJ, Lambe T, Rollier CS, et al. Viral vectors as vaccine platforms: from immunogenicity to impact, Current Opinion in Immunology, 41, 47-54(2016). https://doi.org/10.1016/j.coi.2016.05.014.

 

Q3:ワクチン投与の自己免疫疾患への影響は?
A:現在接種されているワクチンは投与後に強い免疫反応が起こることが知られています。しかし、原疾患の活動性を上昇させるかどうかについてははっきりしていません。一方で2020年にヨーロッパリウマチ学会から発表されたワクチン接種に対する一般的な推奨では、高疾患活動性の患者にインフルエンザワクチンを投与した時にワクチンに対する抗体産生が低かった報告を受けて、予防接種は原疾患の活動性が安定している時に行うことが望ましいとされています。今後情報の集積が必要ですが、上記を受けて考えますと疾患活動性が安定してから接種することが望ましいと考えます。
Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):39-52.

 

Q4:ワクチン接種前後で免疫抑制剤やステロイドは継続すべきですか?
A:現時点でステロイドや免疫抑制剤がこのワクチンにあたえる影響はわかっていません。一般論としてリツキシマブ投与によってインフルエンザや肺炎球菌ワクチンの抗体産生が抑制されるとの報告がありますが、2020年にヨーロッパリウマチ学会から発表されたワクチン接種に対する一般的な推奨では、ベネフィットを考慮した上であればリツキシマブの影響下であってもワクチン接種を行ってもかまわないとされています。通常のワクチン接種の場合、免疫抑制剤やステロイドを中止・減量することはありませんので、接種前後で免疫抑制剤やステロイドは変更せず継続すべきと考えます。
Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):39-52.

 

Q5:ワクチンを接種すれば完璧に感染から身を守ることができるのでしょうか?
A:現在販売されているワクチンで完全に新型コロナウイルスの感染を防ぐことはできません。
感染の予防効果
mRNAワクチンは2回目の投与7日から14日以降の発症患者数を平均46-86日の観察期間で、ワクチン投与群1000人・年あたり3.3-3.6例で発症、プラセボ群 56.5-72.9例で発症しており、ワクチン投与による予防率は94.1-95%程度でした。
ウイルスベクターワクチンは平均追跡期間46.1日においてワクチン投与群5.2例で発症、プラセボ群 11.9例で予防率は70.4%でした。

重症化リスク
mRNAワクチンではワクチン投与群で1/21314名、0/14073名が重症化したのに対してプラセボ群は9/21259名、30/14073名が重症化しました。ワクチン投与による予防率は88.9-100%でした。
ウイルスベクターワクチンではワクチン投与群で0/5807名、プラセボ群で10/5829名が重症化しました。
一部のワクチンでは投与終了後90日間は抗体が認められていますが、それ以上の長期報告はありません。ただし、ワクチンによる予防率が100%でなかったとしてもワクチン接種を行った人が増えることによってウイルスの広がりが抑制され感染爆発が避けられることが期待できます。これを集団免疫といいます。集団免疫は大体70%近くの方に抗体があれば成立すると考えられています。

NEJM 2020;383:2603-2615
NEJM epub DOI: 10.1056/NEJMoa2035389
The Lancet 2020;397(10269): 99–111

 

Q6:ワクチンの副作用について教えてください
A:
mRNAワクチン
局所反応
接種部位の皮内反応は6-80%に出現し、その多くは疼痛で発赤や腫脹は10%程度です。ほとんどの症状は1週間以内に消失したとのことでした。
全身反応
全身反応の頻度は3-80%でした。頭痛・全身倦怠感・筋痛・関節痛・悪寒が主な症状で、2回目投与時に頻度が上昇していました。若年者で副作用の頻度が多い傾向がありました。
アナフィラキシー
緊急認可後のアメリカでmRNAワクチンの市中接種をおこなったところ、1,893,360接種あたり21例のアナフィラキシーの報告があり、CDC(アメリカ疾病予防管理センター)より警告が出されました。現時点での発生頻度は100万接種あたり11.1件で、発生までの所要時間は15件で15分以内に出現、中央値は13分、範囲は2-150分でした。
背景としては17/21例にはアレルギーの既往、7/21例ではアナフィラキシーの既往がありました。確認可能であった20例は回復し、帰宅可能でした。

ウイルスベクターワクチン
74342人・月(中央値3.4か月)の観察で168名175の重篤な副作用が発現しました。ワクチン投与群で84、プラセボ群で91、ワクチン関連と考えられた有害事象は3例でした。ワクチン投与群では関連が否定できない横断性脊髄炎の報告がありました。

NEJM 2020;383:2603-2615
NEJM epub DOI: 10.1056/NEJMoa2035389
The Lancet 2020;397(10269): 99–111
https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7002e1.htm

 

Q7:一度感染した患者もワクチン接種対象とすべきでしょうか?
A:感染後の再感染についての報告はいくつかみられますが、詳細な検討によると明らかな再感染を起こしている症例は非常にまれと考えられています。また、感染後に体内で作られる抗体を投与することで高リスクの患者で重症化しにくくなったという報告もあります。つまり感染後、抗体が上昇していればワクチンの接種は不要とも考えられます。しかし一部の感染後の患者では抗体が急激に低下しているという報告もあるため、感染後の患者に投与すべきかどうかは抗体を測定したうえで考慮すべきと考えられます。
NEJM DOI:10.10o56/NEJMoa2033700

 
 

CIVID-19について
Q1:リウマチ・膠原病などで抗リウマチ薬・生物学的製剤・ステロイド薬・免疫抑制薬を使用している人が注意する事はありますか?
改訂(4月22日、2020年)
A:医師から患者への注意事項としては以下があげられます。
1.治療を継続することの重要性を指導する
現在の感染状況は患者の不安感を増強しているので、服薬に関しては自己判断による中断をさせないよう指導することが重要です。
2. 感染リスクを下げることを指導する
新型コロナウイルスは飛沫感染・接触感染で伝播します(文献1)。最近では、SuttonらのNewYorkの2施設に出産目的で入院した215例のスクリーニングで無症状でもウイルスが検出される症例が13.5%存在していたこと(文献2)、Heらの研究で症状が出現する前が最もウイルス量が多く感染リスクが高まり44%がこの段階で他者に感染させていると推測されることをうけ (文献3)、環境に留意することは更に重要性を増しています。
具体的な指示としては以下のものが挙げられます。
  • ● アルコール衛生剤による手指消毒や石鹸を使用した手洗いをすること
  • ● 三密を避けること(参考サイト1)
     1.密閉空間(換気の悪い密閉空間である)
     2.密集場所(多くの人が密集している)
     3.密接場面(互いに手を伸ばしたら届く距離での会話や発声が行われる)
  • ● 不要不急の外出を避けること
  • ● 互いの距離を一定以上に保つこと
  • ● 屋内であれば換気をすること
  • ● マスクを着用すること
    マスク使用にあたっては表面に付着したウイルスが手を介して口や鼻から感染することもありますので、着脱前後や帰宅後、食事前などには特に手指消毒や手洗いを行うように指導してください。布マスクは1日1回の洗浄が推奨されています。
3.感染を疑った時の対応を指示する    
感染を疑った際の受診の目安としては以下を参考に指導してください。
  • ● 発熱や咳などの比較的軽い風邪の症状がある場合
  • ● 強いだるさ(倦怠感)や息苦しさ(呼吸困難)がある場合
  • ● 嗅覚・味覚障害が出現した場合
文献1)van Doremalen N, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1, New England Journal of Medicine, (2020).
参考サイト1)国民の皆さまへ (新型コロナウイルス感染症)
https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000121431_00094.html
文献2)Sutton D, et al. Universal Screening for SARS-CoV-2 in Women Admitted for Delivery NEJM(2020). DOI: 10.1056/NEJMc2009316
文献3)He, X., Lau, E.H.Y., Wu, P. et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5

 

Q2:感染が疑われる場合、どこに相談すれば良いでしょうか?
A:帰国者・接触者相談センターに相談していただくことになります。抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ステロイド薬を用いている場合は、高齢者、糖尿病、心不全、呼吸器疾患(慢性閉塞性肺疾患など)の基礎疾患がある方や透析を受けている方、妊婦と同様に早めの相談をということになっています。
患者さんに医療機関を受診させる場合、医師会や都道府県などからの指示を確認するようにしてください。軽症例を感染症指定病院や中核病院へ直接紹介することは、医療現場への負担となりえます。 また、施設ごとに受診方法の取り決めがあるため、事前に各医療機関に確認の上、受診するよう患者さんに指導してください。
なお、COVID-19感染疑いもしくは感染が確認されている患者さんが病院で受診する際は、マスクを着用するように指導してください。また、患者を診療する際には、医療者は状況に適した標準予防策(常時マスク着用、手指衛生など) を徹底するようにしてください。
現時点で、子どもが重症化しやすいとの報告はありませんので、目安どおりの対応をお願いします。なお、インフルエンザなどの心配があるときには、通常と同様に、かかりつけ医などに相談してください。

 

Q3:バイオ製剤を使用する免疫抑制者が、実際に感染し肺炎を発症した場合に重症化させないために患者自身ができ得る事はありますか?
A:現在得られている情報は極めて限られており、重症化のリスクにあげられている明確なものは、高齢者、糖尿病、高血圧であり、リウマチ膠原病とその治療薬に関するものは報告が有りません。情報が得られ次第、ホームページを更新してまいります。
追記)現時点でわかり得る知見として重症化する患者の特徴についてはQ5,6に、治療に関する情報はQ7に記載しております。重症化を予防すると考えられる薬剤はいまだに報告されていないことを考えると患者自身ができ得ることとしては、COVID-19感染が疑われた際には可能な限り早く主治医に相談することが挙げられると思います。こちらに関してはQ1に追記しました。

 

Q4:患者さんから『免疫抑制剤や生物製剤をどの様にしたら良いか』という質問を受けた場合の対応はどの様にしたら良いですか?
A: 現時点では、免疫抑制剤服用者が感染リスクを上昇させるというエビデンスは報告されていません。重症化のリスクが上昇することが報告されているのは、糖尿病、高血圧、心疾患、脳血管疾患です(参考資料1)。これらのリスク評価を行い、リスク・ベネフィットを慎重にご検討ください。減量・中止によって原疾患の再燃や増悪を来す恐れがあること、COVID-19の病態に炎症性サイトカインや免疫が関与している可能性が考えられていること(参考資料2,3)、などを考慮する必要があります。以上から、免疫抑制剤、生物学的製剤、抗リウマチ薬、ステロイドは、原則として同じ用量で継続投与とし、感染症の兆候がある場合は、これら薬剤は機序的に重篤化のリスクが考えられますので、ステロイドは原則同じ用量で維持、MTXや生物製剤、免疫抑制剤は減量や投与の一時的延期などを慎重に検討し、通常の感染症時と同様に御対応ください。

 

Q5:重症化する患者の臨床的特徴はありますか?
A1: 中国疾患コントロールセンター(Chenese Center for Disease Control and Prevention)の報告がアメリカ医学会雑誌(JAMA)でviewPointとして2月24日に公表されました。72,314名の対象者の中で感染が確定された44,672名について特徴が記載されています。軽症(非肺炎、軽症肺炎など)が81%、重症(呼吸困難、呼吸回数30/分以上、酸素飽和度93%以下、PaO2/FiO2比300以下、24-48時間以内に肺滲潤影)が14%、重篤(呼吸不全、敗血症性ショック、多臓器機能不全、多臓器不全)5%、死亡率2.3%です。80歳以上の死亡率は14.8%、70歳から79歳で8.0%と高齢者で死亡率が高くなっています。軽症例や重症例での死亡例はなく、一方、重篤では49.9%の死亡率です。また、併存疾患の死亡率は、心血管疾患10.5%、糖尿病7.3%、慢性呼吸器疾患6.3%、高血圧6.0%、がん5.6%と報告されています。後方視的疫学研究であること、医療事情や地理的背景が日本と異なること、他の併存疾患に対してリウマチ・膠原病に関する調査が行われていない可能性などを考慮する必要がありますが、軽症例では死亡例がないのは想定通りで、重症例で死亡例がなかったのに対して、重篤例では約半数が不幸の転機をとっています。詳細は、以下JAMAのサイトから原文をご確認下さい。

 

A2: 追記 (3月23日, 2020年)
中国湖北省の武漢市の201名で急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)ないし死亡の危険因子についての後方視的研究がなされました。両者に共通する危険因子としては,高齢,好中球増多,LDH上昇,D-dimer上昇があげられました。また縦隔気腫が重症化要因としてあげられている症例報告があります。
JAMA Intern Med. March 13, 2020
Lancet Infect Dis. March 9, 2020

 

Q6:重篤例:severe acute respiratory coronavirus 2 (SARS-CoV-2)の臨床的特徴と予後について、どのような報告がありますか?
A1: 武漢市の単独施設における、感染確定710名のうちICUに入室した重篤例52名(32名死亡、20名生存)についての報告があります。平均年齢は59.7歳、慢性疾患の罹患者は21名(40%)で、糖尿病(17%)・脳血管障害(13.5%)・慢性心疾患(10%)・呼吸器疾患・悪性腫瘍などが含まれています。71%で人工呼吸管理を、17%で腎代替治療を、11.5%で体外循環装置(ECMO)を必要としています。死亡の多くはICU入室1-2週以内に認めます(中央値7日[IQR 3-11日])。死亡群では生存群に比較して年齢が高く(64.6歳対51.9歳)、慢性疾患罹患率が高く(53%対20%)、ARDS(81%対45%)、急性腎障害(37.5%対15%)を高率に認めました。結論として、65歳以上、ARDS発症例は、死亡のリスクが高くなるとまとめています。なお、本稿にはリウマチ・膠原病および免疫抑制剤や生物製剤に関する記載はありませんでした。
  武漢市の単独施設における、感染確定41名についての報告では、発症初期の症状は、発熱(98%)、咳嗽(76%)、筋痛または倦怠感(44%)などですが、その後平均(中央値)8日程度たってから呼吸困難を訴えたり、急速なCT上の陰影の悪化をみたりすることが少なくないと報告されています。ICU入室例の検討から、重症化にはサイトカインの過剰産生やARDS様の病態がかかわっていると推察されていますが、詳細な機序は不明です。
  日本感染症学会から本邦での新型コロナウイルス感染症の症例が随時公表されています。それらでも、初期症状出現後5~15日たってから低酸素や人工呼吸へ至っています。感冒症状での発症後少なくとも1~2週間の間、呼吸状態や発熱・倦怠感など全身状態が悪化傾向にないか、慎重に観察する必要があると思われます。

 

A2: (3月19日,2020年):入院患者の死亡リスク因子についての報告があります。武漢市の2施設に入院した感染確定191名(137名生存、54名死亡)について多変量解析を行い、高齢(OR 1.10 [95% CI 1.03-1.17])、重要臓器の障害度を数値化したSOFA(sequential organ failure assessment)スコア*の高値(OR 5.65 [95% CI 2.61-12.23])、入院時D-dimer 1μg/mL以上(OR 1.10 [95% CI 1.03-1.17])が、死亡リスク因子として抽出されました。また、ウイルス排出は、生存例では中央値20日まで検出される一方、死亡例では死亡時まで検出されていました。本報告では、ロピナビル・リトナビルによるウイルス排出期間の短縮は認められませんでした。
(*SOFAスコアの6項目:PaO2/FiO2、血小板数、ビリルビン値、低血圧、Glasgow Coma Scale、クレアチニン値あるいは尿量)
  また、COVID-19の主な死因であるARDSについて、サイトカインストームとの関連の可能性に言及した論説があります。武漢市の多施設における150名の解析では、フェリチン上昇(死亡例:平均 1297.6 ng/ml vs 生存例:平均 614.0 ng/ml)、IL-6上昇が死亡率と関連しており、hyperinflammationの病態が予後不良に寄与すると考えられました。 中国ではCOVID-19肺炎に対するトシリズマブの多施設参加ランダム化試験が承認されましたが現時点では実臨床で用いることのできる確立した治療にはなっていません。
 

Q7:COVID-19の治療に関する情報を教えてください
Q7-1:抗ウイルス薬について
A1: 現時点でCOVID-19に対し保険適応を有する薬剤はレムデシビルおよびデキサメタゾンがあり、重症者に対する投与が想定されています。その他の薬剤に関しては、十分なエビデンスがまだ存在していないため、治験など決められたプロトコルに従って使用するか、国内で既に他の病名で薬事承認されている薬剤を、各施設で必要な手続きを経て適応外使用することになります。
8月13日に日本感染症学会よりCOVID-19 に対する抗ウイルス薬に関する声明が出されています。抗ウイルス薬の使用は、低酸素血症のために酸素投与を必要とすることを必要条件とし、それ以外の患者の場合には高齢(60歳以上)、基礎疾患(糖尿病・心血管疾患・慢性肺疾患・悪性腫瘍、喫煙による慢性閉塞性肺疾患、免疫抑制状態等)、呼吸不全の悪化(年齢に関わらず)を認める場合慎重な経過観察をしながら開始時期を検討するとしています。酸素の必要ない軽症者や確定診断のついていない患者は薬物治療の適応とはなっていません。
 出典:日本感染症学会
A2:(3月23日,2020年)
ロピナビル/リトナビル, ファビピラビル, レムデシビル及びCOVID-19に抗ウイルス効果を示す薬剤について追記・変更しました。
ロピナビル/リトナビル (Lopinavir/Ritonavir):
抗HIV薬(プロテアーゼ阻害剤)のロピナビル/リトナビルについては、現在のところランダム化比較試験において有用性は証明されていません。
中国の単一施設で行われた非盲検ランダム化比較試験の結果では、成人肺炎患者199名をロピナビル/リトナビル投与群99名と対照群100名(標準治療)に割り付けて比較しましたが、臨床的改善までの日数、28日目の死亡率、咽頭ぬぐい液のウイルスRNA量に統計学的有意差はみられませんでした。
追記(10月19日, 2020年) 
イギリスの多施設共同で行われた非盲検ランダム化比較試験(RECOVERY試験)では、176施設の入院患者をロピナビル/リトナビル投与群1616名と対照群3424名(標準治療)に割り付けて比較しましたが、28日目の死亡率、退院までの日数、人工呼吸管理になる率に統計学的有意差はみられませんでした。
レムデシビル (Remdesivir):     
 米Gilead Sciences社がエボラ出血熱を対象に開発していた核酸アナログ製剤で、コロナウイルスの増殖にかかわるRNAポリメラーゼを阻害することで抗ウイルス活性を示します。レムデシビルは培養ヒト肺細胞におけるMERS-CoVの複製を抑制し、MERS-CoV を感染させた霊長類モデルにおいて肺損傷を軽減させ、肺機能を改善させることが示されています(文献1, 2)。さらに、予防および治療投与の両方でレムデシビルがロピナビル/リトナビル(LPV / RTV)よりも優れた抗ウイルス活性を発揮する可能性、レムデシビルとクロロキンがin vitroの系で新型コロナウイルスであるSARS-CoV-2の増殖を阻害できる可能性が報告されています(文献1, 3)。
追記(4月20日, 2020年)
2020年4月COVID-19に対するレムデシビルの臨床試験データがNEJMに発表されました(文献4)。重症肺炎の患者53例(欧米44例、日本9例)を対象にレムデシビルが投与され、36例の患者で呼吸機能に改善がみられました。25例が退院し、7例が死亡しました。重症例に対するレムデシビルの有効性を示唆する報告ですが、ウイルス量のデータがなく、あくまで対照群のない使用報告であり、現在、中国・米国を中心に進行している2本のRCTの結果が待たれます。
追記(10月19日, 2020年) 
米国国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)の主導で、肺炎を合併したCOVID-19患者 1,062名を対象にレムデシビルとプラセボを割付けた無作為化二重盲検試験が実施されました。その結果、退院可能となるまでの時間がレムデシビル群で10日間とプラセボ群15日と比べ有意に短縮されました(文献5)。現在、ギリアドは2本の第3相臨床試験を行っています。その一つは重症患者を対象としており、レムデシビル5日投与群で64%(129例/200例)が、10日投与群で54%(106例/197例)が臨床的回復に到達したと報告されています(文献6)。米国FDA(食品医薬品局)はCOVID-19の重症入院患者に対するレムデシビル(商品名:ベクルリー)の緊急使用許可を与え、日本でも2020年5月4日に特例承認されました。

ファビピラビル (Favipiravir)>
日本で開発された抗インフルエンザウイルス薬(核酸アナログ、RNAポリメラーゼ阻害剤)であるファビピラビルについて臨床試験が行われています。

 中国の単一施設より、ファビピラビル群35名がロピナビル/リトナビル群45名と比較して有意なウイルス排出期間の短縮と、CT画像の有意な改善を認めたという非ランダム化比較試験の結果が報告されています。

 藤田医科大学を中心とした多施設による非盲検ランダム化試験では、試験参加1日日からファビピラビルを内服する44名(通常投与群)と、6日目から内服する45名(遅延投与群)を比較しています。統計学的有意差はないものの、通常投与群では遅延投与群に比べ、PCR陰性化率が増加し、解熱までの時間が短縮する傾向がみられたとされています。

COVID-19に対して抗ウイルス効果が期待される薬剤
抗マラリア薬
クロロキン・ハイドロキシクロロキン (Chloroquine and Hydroxychloroquine)
クロロキン・ヒドロキシクロロキンはコロナウイルスの複製 (replication)を制限すると考えられています。特にクロロキンはSARSCoV-2の複製を抑制したことがin vitroの実験で示されています。中国からクロロキン治療が奏功した報告がなされましたが、それを支持する文献的な根拠はまだありません。中国では既に COVID-19 に対するリン酸クロロキンとヒドロキシクロロキンを比較した臨床試験が施行されており、リン酸クロロキンは100人以上の患者で肺炎像の改善,ウイルス排除率,有症状期間などで十分な差が得られたと報告があります。日本においてはヒドロキシクロロキンの有効性を示唆する症例報告が散見されます。
しかし、感染症のエキスパートからは下記のような見解も挙がっています。
・現時点でHCQについての報告は、少数例、非ランダム化試験などに限定されており、その有効性が明らかにされていないこと
・最近中国から報告された30例(標準治療+HCQ 15例 vs 標準治療のみ 15例)のRCTでHCQの追加によるベネフィットはみられていないこと(Chenらの論文を引用)

・HCQによるQT延長などの心毒性への懸念もあり、心機能低下のある重症例やQT延長をきたす他の薬との併用には十分な注意が必要であること
HCQの有効性、安全性については今後発表される多数例のRCTでの検証が必要です。
Citation Sources: http://bit.ly/3d5vS0V http://bit.ly/3b2awj3
NEJM. 2020 Feb 28.DOI: 10.1056/NEJMoa2002032

追記(10月19日, 2020年) 
英国で入院患者1,542名をヒドロキシクロロキン、3,132名を標準治療に割付けた無作為化非盲検試験が実施されましたが、28日死亡率および入院期間等に両群に有意差はみられませんでした*。複数の臨床試験の結果からクロロキン・ヒドロキシクロロキンの治療効果は乏しく、また心毒性など安全性の懸念もあり、米国FDAは緊急使用許可を取り消し、WHO(世界保健機関)も臨床試験を中止すると発表しました。以上から、抗マラリア薬はCOVID-19の治療薬として推奨されていません。
* Citation Sources:https://www.recoverytrial.net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf
シクレソニド (Ciclesonide)
シクレソニドは気管支喘息に対して使用される吸入薬ですが、COVID-19に対して強い抗ウイルス活性を有することが国立感染症研究所村山庁舎のコロナウイルス研究室から報告されています。In vitroではシクレソニドはロピナビルと同等あるいはそれ以上のウイルス増殖防止効果を示していました。シクレソニドはプロドラッグの吸入薬であり肺の表面にとどまるため血中への移行はごく微量であることから感染早期~中期あるいは肺炎初期の使用が望まれるとされています。日本で後ろ向きコホート研究、投与観察研究が行われ、軽度のCOVID-19に対し日本、韓国、米国、スウェーデンで臨床研究が開始されています。
JAK阻害薬(新規掲載:10月19日, 2020年) 
JAK阻害薬は、抗炎症作用やサイトカインストームの抑制効果が期待されており、また一部の薬剤ではエンドサイトーシス経路の阻害作用も推測されています。
JAK1/JAK2阻害薬であるバリシチニブ(Baricitinib)に関する国際共同臨床試験(ACTT-2試験)では、バリシチニブ・レムデシビル併用群が、レムデシビル単独治療群と比べ、回復までの期間が約1日短縮し、主要評価項目を達成したと報道されています。
バリシチニブ単独療法に関する臨床試験(COV-BARRIER試験)、サイトカインストームを伴うCOVID-19感染に対するルキソリチニブ(Ruxolitinib)の臨床治験(RUXCOVID試験)なども進められています。

 

Q7-2 重症肺炎の治療 (薬物療法)
A: COVID-19の重症肺炎に対していくつかの薬剤が好ましいアウトカムに関連していると考えられています。以下は、抗ウイルス作用ではなく、過剰な免疫応答を調節することで重症病態への効果を期待するものです。
副腎皮質ステロイド
ARDSやウイルス性肺炎に対するステロイドの効果は限定的と考えられており、当初無効と報告されていましたが、武漢市の患者201名の後方視的研究ではメチルプレドニゾロンが死亡率を低下させたという報告があり (HR 0.38)、更なる検討が必要と考えられます。
JAMA Intern Med. March 13, 2020
追記(10月8日, 2020年)   
英国で入院患者を対象とした無作為化オープンラベル試験(RECOVERY試験)では、6425名を対象に行われデキサメタゾンの投与を受けた患者(2104人)で死亡率の減少が示されています。予後改善効果は無作為化時に侵襲的人工呼吸器管理を要した患者で最大(29% vs 40.7%)であり、酸素投与を要さなかった集団では予後改善効果はみられませんでした。重症患者に全身的なステロイド投与を行った臨床研究のメタアナリシスでも28日間の生存率の上昇が報告されています。
本邦では重症者に対するデキサメタゾンの使用が承認されており、投与方法はデキサメタゾンとして6mg 1日1回10日間となっています。
Horby P, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med 2020
JAMA. 2020;324(13):1330-1341. doi:10.1001/jama.2020.17023
IL-6阻害療法
COVID-19の主な死因であるARDSについて、サイトカインストームとの関連の可能性に言及した論説があります。武漢市の多施設における150名の解析では、フェリチン上昇(死亡例:平均 1297.6 ng/ml vs 生存例:平均 614.0 ng/ml)、IL-6上昇が死亡率と関連しており、hyperinflammationの病態が予後不良に寄与すると考えられました。

中国ではCOVID-19肺炎に対するトシリズマブの多施設参加ランダム化試験が承認されましたが、現時点では実臨床で用いることのできる確立した治療にはなっていません。

追記
IL-6阻害療法に関する知見を記載します (現時点では保険適応はなく、治験やオフラベル段階の報告です)
トシリズマブ (Tocilizumab)
 2020年3月5日の時点で272名の重症例でトシリズマブが使用されたと推測されています。中国の2施設において、重症または重篤な肺炎患者21名にトシリズマブを投与した後ろ向き観察研究の報告*があります。17名の重症例と4名の重篤例を対象として中国の標準治療(ロピナビル、メチルプレドニゾロン)に加えて、トシリズマブが投与されました。全例で投与翌日に解熱を認め、19名で胸部CTの陰影が改善し、また多くの症例でCRPの正常化およびリンパ球低下の正常化がみられました。随伴する感染はなく、肺炎の悪化や死亡例はなかったと報告されています。重症な肺炎に対する標準治療とトシリズマブの併用療法の効果を示唆する報告ですが、あくまで対照群のないケースシリーズ研究であり、トシリズマブの有効性については下記の臨床試験の結果が待たれます。
現在、武漢市の14病院のCOVID-19感染患者に対しトシリズマブの臨床研究が進行中です。トシリズマブ自体に直接的な抗ウイルス効果はないが、COVID-19感染に伴い生ずるIL-6を中心としたサイトカインストームへの効果を期待して、というのがその使用根拠となっています。
Citation Sources: https://doi.org/10.1073/pnas.2005615117

(追記)(2020/3/26):以前の記載に対応する論文が採択になりましたので変更しました
追記(10月19日, 2020年) 
2020年9月にスイスのロシュ社はトシリズマブのCOVID-19に対する2本の無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験の結果を発表しました。重症患者450例を対象とする試験(COVACTA試験)では主要評価項目を達成しなかったものの、肺炎の入院患者389例を対象とする試験(EMPACTA試験)では主要評価項目の28日までの死亡および人工呼吸器を必要とする患者の割合がトシリズマブにより44%有意に低減したと発表されました(アクテムラ群 12.2% vs プラセボ群 19.3%)。現在、重症肺炎の入院患者を対象にトシリズマブとレムデシビルとの併用療法の有用性を検証するREMDACTA試験など複数の第3相臨床試験が進行中です。
* トシリズマブはCOVID-19に対して保険適応はありません。
サリルマブ (Sarilumab)
サノフィ株式会社とリジェネロン株式会社は、COVID-19感染の早期には感染細胞が過剰のIL-6を産生し、IL-6がコロナウイルスに対して激しい炎症反応を起こした結果としてARDSが引き起こされるという情報に基づきサリルマブの治験を開始しました。多施設共同計画で400名の重篤なコロナウイルス感染患者を対象としています。アウトカム評価は死亡、入院、発熱、酸素、人工換気などを用いています。
Citation Sources: https://reut.rs/2wglfaT
追記(10月19日, 2020年) 
リジェネロン主導で実施された米国での第3相試験は有効性を示せず、サノフィ主導で実施された米国以外(日本を含む)での試験も主要評価項目を達成できず、いずれの試験も中止されたと発表されています。
* サリルマブはCOVID-19に対して保険適応はありません。
抗凝固療法(新規掲載:10月19日, 2020年) 
COVID-19重症患者においてはサイトカインストームや血管内皮傷害などにより線溶亢進および線溶抑制の合併が推定されています。皮疹の一部は微小塞栓によると考えられており、剖検報告でも微小血栓形成や肺胞毛細血管の閉塞が証明されています。メタアナリシスでは予防投与よりも治療目的での投与の有効性が報告されており、日本においてもd-dimerが正常上限を超える際にはヘパリンなどによる抗凝固療法が推奨されています。
Journal of Dermatological Science Volume 98, Issue 2, May 2020, Pages 75-81
Rev Med Virol. 2020 Oct 6;e2180. doi: 10.1002/rmv.2180. Online ahead of print.
Tachil J, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 2020.

 

Q7-3 重症肺炎の治療 (呼吸管理)
A: ウイルス性肺炎を呈していると臨床的に判断される場合には、酸素投与がすぐにできるように準備すべきです。ただし、ネーザルハイフローはエアロゾル発生リスクがあり、ウイルスが散布される可能性があるため、適応については慎重に検討すべきです。MERSにおいてNPPVは治療失敗の原因となり、SARSにおいては院内感染の原因になったことが知られているため、これらを十分考慮した上で使用の可否を決定することが望ましいです。
気管挿管による人工呼吸を行う際、気管挿管自体はバッグマスク換気を行わずに迅速導入気管挿管を行うことが望ましいです。また気管挿管自体がエアロゾルの発生する手技であることを知っておくべきです。人工呼吸管理においては肺の保護を優先させるため、低換気量・低換気圧での管理を行うことが望ましいとされています。人工呼吸管理で十分な酸素濃度が得られない場合にはECMOの使用を検討します。
・World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected-Interim guidance. 28 January 2020.
・日本集中治療医学会,他.COVID-19 急性呼吸不全への人工呼吸とECMO 基本的注意事項. 2020.2.27.
・Yang X, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan,China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020.
・MacLaren G, et al. Preparing for the most critically ill patients with COVID-19: The potential role of extracorporeal membrane oxygenation. JAMA 2020.
・Ronco C, et al. Coronavirus epidemic: preparing for extracorporeal organ support in intensive care. Lancet Respir Med 2020.
・日本集中治療医学会,他.日本COVID-19 対策ECMOnet 開始後の経験より 第一報.2020.2.28.

 

Q7-4 併用薬に対する情報
A: SARS-CoVやSARS-CoV-2は血管内皮細胞表面に発現するangiotensin-convertiong enzyme 2 (ACE2)に結合することが報告されています。疫学研究において抽出された重症化危険因子として高血圧、糖尿病があげられていますが、これらの治療に処方されるARBないしACE阻害薬が,ウイルス受容体であるACE2発現量を増加させ,感染を助長するため、増加の報告のないCa拮抗薬への変更を推奨するというエキスパートオピニオンが報告されています。
しかし米国の3つの学会はこの意見の裏付けとなる臨床データがないことから,医師からの指示がない限り,上記薬剤を中止・変更すべきではないとの声明を出しています。
Lancet Respir Med. March 11, 2020
Wan Y. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virology 2020;published online Jan 29.
DOI:10.1128/JVI.00127-20

 

Q8:家族内に感染者が出た場合(感染者の濃厚接触者となった場合)、どのような対応が必要でしょうか?
A: 厚生労働省より、家庭内での注意事項が示されています。要点は下記のとおりです。
1. 感染者と他の同居者の部屋を可能な限り分ける
2. 感染者の世話をする人は、できるだけ限られた方(一人が望ましい)にする
3. できるだけ全員がマスクを使用する
4. こまめにうがい・手洗いをする
5. 日中はできるだけ換気をする
6. 手で触れる共用部分(取っ手、ノブなど)を消毒する
7. 汚れたリネン、衣服を洗濯する
8. ゴミは密閉して捨てる
濃厚接触者の方は、既に感染している可能性もあります。感染者の症状が軽快してから 14日間経過するまでは、健康状態を監視してください。また、外出する際はマスクを着用し、こまめに手を洗ってください。
 出典:厚生労働省

 

関連情報
 
日本医学会連合    
ACR 
APLAR 
EULAR 
新型コロナウイルス感染症 COVID-19 診療の手引き 第1版(厚生労働省研究班)
厚生労働省・新型コロナウイルスに関するQ&A(一般の方向け)厚生労働省
国立感染症研究所
WHO(世界保健機関)
日本内科学会
日本感染症学会

 

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