教育講演-１
関節軟骨が損傷を受けると線維軟骨で修復され，完全に元の硝子軟骨で修復されることはないとされている。古くから線維軟骨での修復を促進させるためにさまざまな方法が取られてきたが，それらは現在でも広く行われている。損傷された関節軟骨を硝子軟骨で修復するために，臨床的あるいは動物実験でさまざまな組織移植，細胞移植，成長因子投与，あるいは遺伝子導入などが行われてきたが，広く一般的に行われる方法は未だ存在しない。最近になり，硝子軟骨で修復するためのいくつかの方法が開発されたが，これらは小さな関節軟骨欠損が適応であり，関節リウマチや変形性関節症のような広範囲関節軟骨欠損には適応できない。本講演では，これまで行われてきた軟骨欠損を線維軟骨修復する方法，最近になり開発された硝子軟骨での修復を目指す方法，およびこれら方法による修復をさらに良好なものとし，広範囲欠損修復に利用するための研究などを紹介する。
１．現在の関節軟骨治療法
臨床的な関節軟骨損傷の修復法としては，損傷した組織を除去する方法（debridement)，あるいは軟骨損傷部の軟骨下骨に穴をあけ骨髄からの出血を生じさせ軟骨前駆細胞および成長因子を欠損部に供給する方法（drilling，abrasion，micro-fractureなど）が行われてきた。これらの方法は現在でも広く行われているが，損傷部を完全な硝子軟骨で修復させることはできず，臨床症状の改善あるいは線維軟骨などの組織で修復されることを目的としている。線維軟骨による修復の是非についてはさまざまな論争があり，線維軟骨による修復でも十分であるという意見から，線維軟骨による修復では将来的に変形性関節症を生じるため問題であるとの意見までさまざまである。しかし，少なくとも若年者の荷重部の関節軟骨欠損を線維軟骨で修復すると，その後何十年かの経過で変形性関節症になる可能性が高く，硝子軟骨で修復すべきであると考えられる。
自己骨軟骨移植の改良法であるモザイクプラスティーは，関節の周辺部の荷重にあまり関与しない部分の骨軟骨片を複数個採取し，欠損部にモザイク状に移植する方法であり，良好な成績をあげることが報告されている。この方法では採取部を分散させるため大きな欠損を作らないこと，荷重に関与しない部位からの骨軟骨片の採取が可能であることなどの利点が挙げられ，ほぼ確立された治療法となっている。しかしながら，本来の滑らかな関節表面の形状を再生させるのが技術的に困難であること，採取できる骨軟骨片には限りがあり対応できる大きさに限界があること，あるいは周辺部とはいえ正常関節軟骨に欠損を生じることなどの問題点が残る。
２．細胞移植
１) 同種軟骨細胞移植
1968年，Chestermanらは，家兎の実験系で同種軟骨細胞移植による関節軟骨欠損修復を報告した。当初の成績は不十分であったが，我々は担体としてコラーゲンを利用すると成績が改善し，in
vitroで培養して移植するとさらに良好な修復が得られることを報告した。臨床応用可能な成績と考えられるが，日本ではtissue
banking systemが構築されておらず，死体からの採取が困難であるため行えない。さらに，免疫反応あるいは感染症の問題があり，未だ臨床応用がされていない。
米国では死体からの関節軟骨採取が可能であり，Advance Tissue Science社がNeocyteというヒト同種軟骨細胞移植の商品を開発していたが，平成14年10月，倒産した。同種細胞であるので十分量の細胞を移植できるために，大きな軟骨欠損修復に利用でき，良好な修復成績があげられる可能性がある。
２) 自己軟骨細胞移植
1989年Grandeらは家兎の実験系で自己培養軟骨細胞移植を報告した。自己細胞移植であるので免疫反応および感染症が問題とならず，臨床応用が可能であると考えられた。1994年Brittbergらはヒトにおいて応用し報告した。
この方法はGenzyme Biosurgery社によりCarticelという名で商品化されており，日本でも一部で行われている。まず関節鏡で荷重にあまり関与しない周辺部の自己関節軟骨を少量採取，酵素処理で軟骨細胞を分離し，増殖させ，患者に移植する。この方法で良好な臨床成績が得られ，すでに数千例が行われているがいくつかの問題点が残る。少量とはいえ自己正常関節軟骨を採取するために欠損が生じること，自己組織採取のためだけに手術が必要であること，少量の細胞しか採取できず増殖させる必要があるが軟骨細胞を増殖させるとその分化した形質を失い軟骨細胞としての機能が低下することなどである。
少量しか採取できない軟骨細胞を単層培養で増殖させ，脱分化した軟骨細胞を大量浮遊培養法，アルギン酸ビーズ内培養などでin vitroで再分化させる方法が研究されている。これらが可能となるとこの方法が大きな軟骨欠損修復に利用できると考えられる。
３) 骨髄間葉系細胞移植
骨髄血中の接着細胞は旺盛な増殖能力を持ち，骨髄間葉系細胞と呼ばれる。この細胞が骨，軟骨，筋肉，脂肪などの間葉系の組織に分化する能力を持つことが報告された。骨髄血の採取は局所麻酔で可能であり，骨髄間葉系細胞の分離は容易でしかも培養により増殖させることが可能であるため，臨床応用が容易であると考えられる。
我々は家兎の実験系で，自己骨髄間葉系細胞移植により関節軟骨欠損修復が促進されることを報告したが，この方法を臨床応用した。
2例の膝蓋骨軟骨損傷，および12例の変形性関節症患者に対し，自己骨髄間葉系細胞移植を行い，ヒトでも関節軟骨欠損の修復が促進されることを明らかにした。
この方法で変形性関節症の比較的広範囲の欠損修復が行えたが，さらに広い欠損に対して，より良い修復を得るために，in vitroで成長因子，あるいは軟骨形成促進作用のある遺伝子を導入して，骨髄間葉系細胞から軟骨への分化を促し，その後移植への利用しようとする研究が進められている。
３．成長因子，遺伝子治療
成長因子を関節内に投与し，関節軟骨欠損修復を促そうとする方法も実験的に多く行われてきた。軟骨欠損部に遊走する前駆細胞の増殖，分化を促進しようとする方法である。軟骨増殖あるいは分化促進の作用の有るTGF-β，BMP，FGF-2，IGFなどが使われてきたが，単一で十分な修復の得られるものはない。この方法の最大の問題点は関節内に投与されたこれらのペプチドは急速に関節内から排除されることである。そのためにosmotic
pumpや何らかの担体の使用が研究されたが満足のいくものはない。
これらのペプチドの遺伝子を関節内に導入すると，持続的しかも長期間にわたるペプチドの供給が可能になり，理想的なペプチド供給法となる。しかし，現在のところ，単独で顕著な効果があるものはみつかっていない。
４．おわりに
現在，関節軟骨欠損に対して様々な治療法が行われているが，その治療法や成績については一定の結論を得ていない。その原因としては，軟骨欠損の病態や症状がさまざまであること，自然経過がよくわかっていないこと，治療成績の評価法が確立していないこと，治療成績の比較研究が困難であること，長期成績が不明なこと，などがあげられる。今後，組織工学の進歩とともに，様々な治療法が試みられるようになるであろうが，関節軟骨欠損修復のために移植手術はなるべく適応を絞り，他の関節内病変を否定したのちあらゆる保存療法に抵抗した症例，あるいは将来関節機能が破綻する可能性が強いと考えられるような軟骨欠損を対象にすべきであると，我々は考えている。 |
