�T．は　じ　め　に

　シェーグレン症候群（SS）は，口腔内乾操感や乾操性角結膜炎を主症状とし，種々の自己抗体の出現や高ガンマグロブリン血症を来し，間質性腎炎などの全身の臓器病変も併発する自己免疫疾患である。病理組織では，T細胞を中心としたリンパ球浸潤が特徴的に認められ，臓器に浸潤したT細胞の抗原受容体（Tcell receptor, TCR）の解析から，これらの細胞がある抗原を認識して増加してきていることが判明した。さらに，臓器浸潤T細胞の対応自己抗原，すなわちT細胞エピトープも明らかになってきた。本稿では，シェーグレン症候群発症の分子機構，およびそれに基づく将来の治療の展望として特異的制御へのアプローチについても概説する。本稿は，著者による2つの英文レビュー↑1,2)↑に最新情報を加筆したものである。

�U．T細胞の抗原認識機構

　T細胞レセプター（T cell receptor；TCR）は，T細胞の膜表面上に発現された抗原レセプターである。それは，主要組織適合抗原（major histocompatibility complex；MHC）のポケットに結合したペプチドを認識しT細胞の特異性を決定する。TCRの構造遺伝子は，1984年，Mark Davisら↑3)↑によりマウスのα鎖，β鎖遺伝子が，また，Susumu Tonegawaらによりγ鎖遺伝子が明らかにされた。δ鎖は少し遅れて1987年にMark Davisらによりマウスで解明された。ヒトにおいては，Tak Makらにより1984年にTCRα鎖/β鎖遺伝子がクローニングされ，その後，γ鎖，δ鎖も明らかにされている。
１．構　造
　4つのTCR遺伝子（α，β，γ，δ鎖）はそれぞれ，約240〜260個のアミノ酸から構成された約40〜60kDaの糖蛋白であり，TCRはα鎖/β鎖あるいはγ鎖/δ鎖の2種類のへテロダイマーとCD3分子群により構成されている。TCRの一次構造はleader（L)，variable（V)，diversity（D)，joining（J)，constant（C)，hinge（H)，transmembrane（TM)，cytoplasmic（CY）領域より構成され，α，γ鎖にはD領域はない。TCRの三次構造は，1995年Roy Mariuzzaら↑4)↑によりマウスのTCRβ鎖，α鎖の結晶構造解析から示された（図1)。TCRβ鎖には抗体分子と同様に，3つの可変領域（complementarity-determing region；CDR）が存在し，さらに，第4番目の可変部（fourth hypervariable region；HV4）がある。
２．抗原認識
　CDR3領域は，MHC上のペプチドを認識している部位↑5)↑として，また，HV4はsuperantigenの結合部位として注目されている↑6)↑。1996年Charles A. Janeway Jr. らは，マウスの系で，MHC上のペプチドとTCRとが直接接触している3つの部位を明らかにした。1番目は，ペプチドのC端側とTCRβ鎖のCDR3領域との結合，2番目は，ペプチドの中央とTCRα鎖，β鎖のCDR3領域，3番目は，ペプチドのN端側とTCRα鎖のCDR1，2領域との結合であった。TCRとMHC-ペプチドとの相互作用のaffinity（親和性）はkDa＝10↑-4↑〜10↑-5↑Mと低く，抗体と抗原の相互作用の10↑-3↑と考えられている。TCRとsuperantigenとのaffinityはkDa＝10↑-4↑〜10↑-6↑Mである。
３．多様性の獲得
　TCRの発現には抗体分子と同様に遺伝子再構成を必要とし，同一染色体上で，V，（D)，J遺伝子断片が集合してV領域ドメインを形成する。ヒトα遺伝子は第14染色体q11に位置し，86個のVα，Vδ遺伝が報告されており，核酸塩基配列に75％以上の相同性が認められる遺伝子群を一つのグループとして分類し，現在，32個のファミリーに分けられ，さらに，約60〜70個のJα遺伝子および1個のCα遺伝子から構成されている。ヒトβ遺伝子は，第7染色体q32〜35に位置し，138個のVβ遺伝子（30個のファミリー，65個のサブファミリーに分類）が報告され，2個のDβ，13個のJβ，そして2個のCβ遺伝子から構成されている。それら，V，（D)，J遺伝子断片数だけから計算されうるTCRαβの多様性は10↑6↑個であるが，junctional（N）領域へのヌクレオチドの挿入も含めるとそのレパトアは10↑10↑以上にも及ぶことになる。ヒトγ遺伝子は第7染色体p15に位置し，8個の機能的Vγ遺伝子と5個のJγおよび2個のCγ遺伝子から構成される。ヒトδ遺伝子は第14染色体q11のTCRVα領域の中に位置しており，少なくとも4個のVδ，2個のDδ，3個のJδ，そして1個のCδ遺伝子が確認されている。TCRγδのV，（D)，J遺伝子断片数はαβに比べて少ないが，おのおのの接合部領域における多様性により，計算上10↑10↑以上のレパトアが獲得されることになる。
４．選　択
　以上のように形成されたTCRの多様性は，T細胞の分化過程において胸腺で選別される。選別のシステムは巧みであり，自己のMHCを認識できるT細胞は選択的に成熟増加し（positive selection)，一方で，自己抗原に反応するT細胞はアポトーシスにより排除される（negative selection)。このような選別を経て，自己に対する免疫寛容と，10↑10↑以上もの未知の抗原に対して特異的に認識できるT細胞のTCRレパトアを備えることになる。

�V．臓器浸潤T細胞

１．CD4＋αβT細胞
　SS患者の各臓器（唾液腺，涙腺，腎間質など）には著明な単核球が浸潤している↑7)↑。モノクローナル抗体を用いた免疫組織化学的解析から，これらの単核球の主体はCD4陽性αβT細胞であることが判明した↑1,8〜10)↑（図2)。また，末梢血にさまざまな自己抗体が存在することからも，SSの発症機序として自己免疫反応が重要であることが示唆されている。
２．T細胞レセプター
　SSの発症機序を明らかにするためには，炎症局所に浸潤したT細胞がどのような細胞であるのか？　その浸潤した細胞はクローナルに増加しているのか？　あるいはポリクローナルに増加しているのか？　を知ることが必要である。そのために，臓器浸潤T細胞の抗原受容体であるT細胞レセプター（T cell receptor, TCR）遺伝子についての解析が近年なされてきた↑1,11〜25)↑（表1)。ここでは，3つの臓器（唾液腺，涙腺，腎間質）に浸潤したT細胞のTCRについて紹介する。
　１) SS口唇唾液腺内浸潤T細胞のTCR
　筆者らは，SS患者口唇唾液腺内浸潤T細胞のTCRVβ遺伝子についてF-PCR法を用いて解析し，次の事を明らかにした↑11,12,15,16)↑。
　�@　SS患者の口唇唾液腺にVβ2遺伝子とVβ13遺伝子が特異的にかつ高頻度に発現している。
　�A　Jβ遺伝子，Vα遺伝子，Jα遺伝子が比較的限定されている。
　�B　Vβ2やVβ13陽性T細胞のTCR-CDR3領域に保持されたアミノ酸が認められる。
　�C　浸潤T細胞の一部がクローナルに増加する。
　以上の結果から，SS患者口唇唾液腺内浸潤T細胞はスーパー抗原刺激により増加したのではなく，むしろ，抗原提示細胞上のMHCと抗原を認識し誘導されてきたと考えられる。
　Dwyerら↑13)↑は，anchored PCR（A-PCR）法によりSS患者口唇唾液腺内浸潤T細胞のTCRを解析し，限られたVβ遺伝子の使用（Vβ5，Vβ6，Vβ13）を報告している。また，Legrasら↑14)↑は，早期SS患者口唇唾液腺からIL-2により短期間培養したT細胞ラインを樹立し，その一部はクローナルなT細胞の増殖を呈していることを報告している。Smithら↑17)↑は，免疫組織染色法を用いて，Vβ2，Vβ8陽性T細胞が増加していることを明らかにした。いずれの報告も，口唇唾液腺内浸潤T細胞の一部が抗原刺激により増加していることを示している。また，口唇唾液腺内浸潤T細胞には，Fas感受性T細胞とFas抵抗性T細胞の2群が存在し，前者が抗原刺激により誘導されている知見が得られている↑16)↑。
　最近，Matsumotoら↑19)↑はsingle cell sorting法とsingle cell PCR法により単一T細胞レベルでのTCR遺伝子解析を行い，唾液腺内にTCRBV2＋AV2＋細胞が増加していることを報告している。また，Kayら↑20)↑は定量PCR法によりTCRBV13S2＋T細胞が抗Ro/SS-A52kD抗体陽性患者において増加していることをRNAレベルで証明している。
　以上のTCR解析から得られたコンセンサスは，SS患者口唇唾液腺内浸潤T細胞の一部が抗原刺激により増加していることである。
　２) 涙腺内浸潤T細胞のTCR
　Mizushimaら↑21)↑は，SS患者から得られた涙腺内浸潤T細胞をF-PCR法で解析しそのTCRレパトアが多彩であることを報告した。そこで，筆者ら↑22)↑は，口唇唾液腺と涙腺に浸潤したT細胞のTCRを直接比較検討するために，それぞれに浸潤しているT細胞クローナリテイをPCR-single strand conformation polymorphism（SSCP）法により解析した。その結果，同一患者の口唇唾液腺内浸潤T細胞と涙腺内浸潤T細胞において6〜16個の共通TCRが検出された。このことから，SS患者の口唇唾液腺と涙腺に同一T細胞が存在していることが示され，両組織において同一抗原により浸潤細胞が誘導されている可能性が示唆された。
　３) SS腎間質内浸潤T細胞のTCR解析
　SS患者の約5％において間質性腎炎の合併があることが知られている。筆者ら↑23)↑は，7例の間質性腎炎を伴うSS患者から採取した腎組織を対象としてVβ遺伝子発現を検討したが，発現していたVβ遺伝子は同一患者から得られた口唇唾液腺に比べてより限定されていることを認めた。さらに，6例（86％）の症例においてVβ2遺伝子が共通に認められたため，Vβ2遺伝子をコードするcDNAをクローニングしてCDR3領域のアミノ酸配列を解析した。その結果，腎臓の48％のクローンにCDR3領域の96番目にアルギニンが保持されていた。しかし，同じ症例の口唇唾液腺では15％にしかみられず，SSの腎間質に特異的であるといえる。以上の事実から，SSの口唇唾液腺と涙腺では共通の自己抗原が存在し，腎間質では唾液腺とは異なる自己抗原が病態形成に関与していると考えられる。
　４) 末梢血リンパ球におけるTCR解析
　SSの末梢血リンパ球（PBL）におけるTCRは，Kayら↑24,25)↑により，TCRBV6S7a↑+↑T細胞が減少しTCRBV13S2↑+↑T細胞が増加していることが明らかにされた。

�W．T細胞エピトープ

　SSの各臓器に浸潤したT細胞の遺伝子解析から，それらが抗原刺激により誘導されていることが明らかにされてきた。そして，SS患者の唾液腺内浸潤T細胞が認識する対応自己抗原をアミノ酸レベルで明らかにするために，いくつかの戦略により抗原解析が進められてきた↑2,26〜30)↑（表2)。
１．Ro/SS-A52kD蛋白
　患者の唾液腺からT細胞株を樹立し抗原を解析した↑26)↑。その結果，4症例から樹立した16ラインのうち，4ラインにおいてRo/SS-A52kD蛋白に対して有意な細胞増殖反応が認められ，Ro/SS-A52kD蛋白が唾液腺局所において自己反応性T細胞により認識される自己抗原の一つとして働いていることが示唆された。Ro/SS-A52kD蛋白のT細胞エピトープは，リコンビナント欠損蛋白を用いた解析から，Ro/SS-A52kDa蛋白のうちAA190〜245にあることが判明した。さらにこの部分をコードする8種類の15マーの合成アミノ酸に対する細胞増殖反応を検定したところ，DEREQLRILG（AA203〜212）がT細胞エピトープの一つであることが明らかになった↑27)↑。
２．TCRBV6S7，HSP10/60
　SSCP法によるT細胞クローンを指標とした抗原ライブラリーのスクリーニングの結果，xxxVxxxxRxxxが1つの抗原モチーフと決定した。このSS患者はHLA DRB1↑＊↑1101を有していたため，DRB1↑＊↑1101への結合モチーフとから，WxxMVRxxxRなどの20種類のペプタイドモチーフが想定された。コンピューターによる相同性解析から，数十の既存のアミノ酸配列が抗原の候補として考えられた。そのなかで，TCRBV6S7（WAEILRIGRV）とHSP10/60（WVNMLRRGI）に反応するT細胞が実際に唾液腺局所にも存在するT細胞であることが判明した。TCRBV6S7とHSP10/60を認識するT細胞はともに，IL-2を産生し，TCRBV6S7反応T細胞はさらにIL-4をも産生していた。サイトカインの産生パターンから，TCRBV6S7は，調節性T細胞エピトープとして，一方，HSP10/60は自己免疫発症誘導エピトープとして働いている可能性が示唆された↑28)↑。
３．αアミラーゼ
　唾液腺に浸潤したT細胞のTCR-CDR3領域をプローブとして唾液腺由来の蛋白ライブラリーをWest-Western法でスクリーニングしたところ，13個のクローンが二次スクリーニングから得られた。1個は唾液腺型αアミラーゼと100％相同性があり，アミラーゼ511個のアミノ酸のうち354個（エクソン1〜8）をコードしていた。このアミラーゼ蛋白のうち，SS-82患者のHLA-DRB1↑＊↑0405に結合モチーフを持つ部位について，10〜15マーの合成アミノ酸を9個作製し，同一患者の末梢血中T細胞の反応をSSCP法で解析した。その結果，2つのアミノ酸NPFRPWWERYQPV（AA68〜80）とEKMSYLKNWGEG（AA287〜298）とを認識し増殖するT細胞が唾液腺内に存在する事が明らかになり，このペプタイドが唾液腺特異的自己抗原のT細胞エピトープであることが判明した↑29)↑。
　さらに，HLA-DRB1↑＊↑0405陽性のSS患者3症例においては，エクソン2にあるNPFRPWWERYQPV（AA68〜80）が共通のT細胞エピトープであると結論できた。
４．ムスカリン作動性アセチルコリン受容体
　最近，唾液腺にあるムスカリン作動性アセチルコリン受容体（M3R）に対する自己抗体やT細胞応答が明らかになってきた。T細胞エピトープの部位はまだ不明であるが，第二細胞外ドメインである25個のアミノ酸（AA 212〜236）が一つの候補と考えられている。
５．マウスモデルから明らかになったαフォドリン
　Haneji等↑3)↑は，SSのモデルマウスの一つであるNFS/sldマウスにおいて，αフォドリンに対する自己抗体や末梢血中にαフォドリン反応性T細胞の存在を見出した。さらに，新生児期にαフォドリンを免疫すると唾液腺炎の発症が抑えられたことから，マウスモデルにおいて，αフォドリンが唾液腺炎を誘導する自己抗原として重要であることが示唆された。ヒトのSSでも末梢血中にαフォドリンに反応するT細胞が高頻度にかつSS特異的に見出された。現在，ヒトでは唾液腺の炎症にこのT細胞が関与している証拠は未だ確認されていないが，病的抗原の一つの候補として注目されている。

�X．SSの発症機構

　発症機構は抗原特異的免疫応答と抗原非特異的免疫応答に分けて考えることができる（図3)。
１．抗原特異的免疫応答
　先行因子としては，HTLV-I，EBVなどのウイルス感染や熱ショック蛋白を産生する感染症が考えられ，ウイルスなどの構成成分の一部が抗原として提示されるか，あるいは，感染によりアポトーシスに陥った細胞から自己抗原が提示されることが前提となる。自己抗原としては，臓器特異的な抗原としてαアミラーゼが，臓器非特異的抗原として，Ro/SS-A52kD蛋白，HSP10/60蛋白が報告されている。このように提示された抗原は，唾液腺内の比較的限定された自己反応性T細胞により認識され，T細胞より産生されたIL-2，IL-6などのサイトカインにより自己免疫応答が惹起される。つまり，自己抗原のT細胞エピトープは自己免疫応答の引き金として重要な役割を果たしている。
２．抗原非特異的免疫応答
　抗原特異的な免疫応答が誘導されると，引き続いて抗原特異性を持たないさまざまなサイトカイン（IFN-γ，IL-2，IL-4，IL-6，IL-10）が産生される。また，唾液腺のB細胞からは自己抗体が産生され，マクロファージからは炎症性サイトカインであるIL-1やTNF-αが産生され，慢性に炎症が継続される。さらに，細胞障害性T細胞がFasリガンド/Fas相互作用あるいはパーファリン，グランザイムを介して唾液腺上皮細胞や腺房細胞をアポトーシスに陥らせる。このような抗原非特異的免疫応答により唾液腺の破壊が進むと考えられる。
�Y．特異的治療へのアプローチ
　SSの口唇唾液腺内浸潤T細胞の対応抗原については，唾液腺特異的自己抗原としてαアミラーゼが，また，臓器非特異的自己抗原としてRo/SS-A52kD蛋白，HSP10/60，TCRBV6が，唾液腺内T細胞の認識する抗原として働いていることが明らかにされた。さらに，そのT細胞エピトープについてはアミノ酸レベルで解明されてきた。自己抗原のT細胞エピトープが明らかにされてきたため，次のようなSSの特異的制御が可能になるかと考えられる。通常，自己反応性T細胞は，抗原提示細胞上のMHCに結合して提示されたペプチドをTCRを介して認識し活性化し，引き続いて自己免疫反応，自己免疫疾患を引き起こす。一方で，自己抗原ペプチドとは非常に構造が似ているが，わずかにアミノ酸が異なるペプチド（アナログペプチド）を用いると，T細胞は認識するが，シグナルが入らないために活性化されない状態（アナジー）に陥る。その結果，自己免疫反応が誘導されず，自己免疫疾患は発症しない。すなわち，自己抗原のT細胞エピトープをアミノ酸レベルで明らかにすることで，そのアナログペプチドを用いた自己免疫疾患の特異的治療が可能になるかと思われる（図4)。とくに，唾液腺型α-アミラーゼは，唾液腺特異的自己抗原であるとともに，特定のDRを有する症例に共通のT細胞エピトープとして注目すべきであろう。

�Z．お　わ　り　に

　SSの唾液腺に浸潤したT細胞の対応自己抗原のT細胞エピトープについて紹介した。α-アミラーゼなどの自己抗原に対するアナログペプチドを用いることにより，SSの自己免疫応答を抗原特異的に制御することが可能である。近い将来，副腎皮質ホルモンや免疫抑制剤のような非特異的な治療法にとって替わる新しい治療戦略として期待したい。


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著者紹介
　1979年　千葉大学医学部卒業
　1986年　千葉大学大学院医学研究科修了
　1979年　千葉大学第二内科　研修医
　1980年　国保旭中央病院内科　医師
　1985年　日本学術振興会　特別研究員
　1987年　西ドイツ国ケルン大学遺伝学研究所
　　　　 　ポストドクトラルフェロー
　1989年　千葉大学第二内科　研究生　1991年　川崎製鉄健康保健組合千葉病院　内科部長
　1992年　千葉大学第二内科　助手
　1995年　聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター　講師
　1995年　同　助教授
　1998年　筑波大学臨床医学系内科　教授（現職)
主要研究テーマ：自己免疫疾患の病因解明，特異的制御