Ⅰ．は じ め に
成長と発達は小児の特性である。この特性は免疫系においても例外ではなく，新生児期から幼児期にかけて液性免疫，細胞性免疫のいずれもダイナミックな発達を遂げ，その後はゆるやかに成熟を重ねて15歳ごろまでに成人とほぼ同等の免疫機能を獲得する。一方，膠原病は自己免疫異常を背景とした全身性炎症性疾患であり，その病態は過剰な免疫応答で形成・維持されている。しかし，未成熟な免疫系を持つ小児であっても，膠原病をはじめとした自己免疫疾患は発生し，その疾患スペクトラムは基本的には成人とほぼ同様である。
しかしその臨床像を詳しく検討してみると，小児期に発症した膠原病は，成人のそれとは異なった病態を呈している。この違いは，環境因子に対する反応が小児の免疫系の成熟度を反映した結果なのか，あるいは成人より強く素因が関連した結果なのか，明らかではない。したがって，これらの小児膠原病の特性を詳細に検討することは，病因や病態を究明する上でも重要と思われる。また，小児と成人との臨床病態の違いは，小児科領域・内科領域のいずれにおいても，いまだ十分に理解されているとは言い難い。
そこで，本稿では膠原病の代表疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）に焦点をあて，小児期に発症したSLEの臨床病態の特徴について成人SLEと比較しながら概説を試み，あわせて小児SLEの治療の実態や問題点，それに最新の予後を紹介する。なお，小児SLEの臨床像解析には1994年に本邦で行われた全国調査（日本小児リウマチ研究会）の小児SLE
373例のデータ↑1)↑を用い，比較のための成人SLEは厚生省特定疾患自己免疫疾患調査研究班↑2)↑，およびHashimotoら↑3)↑のデータを引用した。
Ⅱ．小児SLEの疫学の特徴
16歳未満に発症するSLEは，SLE全体の15―17％を占める↑4)↑。その有病率は小児人口10万人にあたり本邦では3.9―4.7↑5,6)↑と報告されており，本邦成人10万人当たりの有病率（6.6―8.57）と比べても，それほど低いものではない。
小児SLEの特徴の一つは女児の比率が成人と較べて低いことである（図1)。小児SLEの発症年齢を1―9歳と10―15歳の2群に分けて，その男女比を成人と比較すると，それぞれの比率は1：5.1と1：5.9であり，16―49歳発症SLEの12.9とは有意差を認めている。しかし50歳以上で発症したSLEの男女比は1：4.3であり，再び女性の比率が減少する↑3)↑。これらの事実は16―49歳に発症するSLEでは，その発症にエストロゲンなどの女性ホルモンが関与することを示唆している。
小児SLEの全国調査では，三親等以内にSLEの家族歴がある症例が4％を占めた↑1)↑。成人SLEでも本邦では家族内SLE発症が3％にみられ↑8)↑，欧米でも同様な報告があり↑9)↑，家族内発症の頻度は小児でも成人でも違いはない。
Ⅲ．小児SLEの臨床像の特徴
小児期発症SLEを発症年齢で0―9歳と10―15歳の2群に分け，成人SLEと臨床像の違いを比較した。
１．成人SLEとの臨床症状の比較
初発症状で小児SLEに有意に頻度が高いものは，発熱（10―15歳発症例)，蝶型紅斑，ディスコイド疹，口腔内潰瘍などであり，皮膚粘膜症状の頻度が高い（図2)。また尿異常の頻度が高いが，これは小児では学校検診で検尿が含まれていることも一因であろう。逆に関節症状は小児SLEでは有意に頻度が低い。
全経過の臨床所見でみると，小児SLEでは腎炎の頻度が高い（図3)。初診時の50％，全経過では70％に腎炎が出現し，nephritogenicな病態が小児SLEの特徴の一つである。逆に小児で少ないものは，関節炎，脱毛，レイノー症状である。光線過敏，口腔内潰瘍，漿膜炎，精神・神経症状の頻度は成人SLEと変わらない。
２．成人SLEとの検査所見の比較
低補体血症の頻度が高いことが小児SLEの特徴である（図4)。補体は腎炎の活動性指標として臨床で使われているが，小児SLEでは腎炎の頻度が高いこと，後述するようにClassⅣの腎病理組織変化を持つ症例が多いことと関連しているのかもしれない。
抗核抗体，抗DNA抗体，抗Sm抗体の陽性率は成人SLEと同じである。小児ではレイノー症状が少ないが（図3)，レイノーと関連する抗RNP抗体の陽性率は小児SLEでは低い。
小児SLEではリンパ球減少の頻度が少なく，血小板減少の頻度は高い。その原因については明らかではないが，その比率が発症年齢と関連した動きを示す点は興味を持たれる。
３．小児SLEは成人例より重症か？
小児SLEは成人より一般に重症とされている↑10～11)↑。このことを検証するために，疾患活動性，臓器障害性，腎の病理組織所見について検討した。
１) 疾患活動性・臓器障害性
SLEの疾患活動性指標としてSLE disease activity index（SLEDAI）を，臓器障害性評価指標としてdamage index（SDI)↑12)↑を用いて本邦小児SLE
57例（罹病期間6.8年）で検討し，ほぼ同じ罹病期間（6.4年）の成人SLE 83例での報告↑13)↑と比較した。その結果，平均SLEDAIは小児で10.6と成人例6.7より高く，平均SDIは小児1.1に対し成人では2.3と成人の方が高い。この結果は，小児SLEでは高い活動性が持続することを裏付ける一方，罹病期間が同じであれば，小児SLEでは成人と比べて不可逆的な臓器傷害が少ないことを示唆している。このことは，可塑性に富む小児の特質を反映したものかもしれない。
２) 腎組織所見の比較
小児SLEでは，腎炎の頻度が高いだけでなく，腎の病理組織変化が進行した重症例が多い↑1,14,15)↑。
初回腎生検の腎病理組織所見をWHO病理組織分類を用いて分類し，成人での報告と比較したものを図5に示す。小児SLEでは成人SLEに比べてClassⅠの腎病理所見を持つ患児の頻度は有意に低く，ClassⅣの頻度は有意に高い。またClassⅣの組織所見を持つ患児の頻度は発症年齢が低いほど高い。これらの所見は，小児SLEの病態はnephritogenicなだけではなく，より腎組織障害性が強いことを示唆している。しかも尿所見が正常で非腎炎例と思われていた小児SLE
32例に腎生検を行った検討では，ClassⅠは31％にすぎず，ClassⅡが51％，ClassⅢ―Ⅴが18％を占めた↑1)↑。
これらの所見から，小児SLEでは尿異常の有無に関わらず腎生検を行って腎病変の程度を評価し，適切な治療を選択すべきだとする考えがある。小児では後述するように治療による副作用の問題が大きいことを考慮し，著者らは積極的に腎生検を行って，治療方針の決定や評価に利用している。
小児SLEの臨床像を成人例と比較したまとめを表1に示す。
Ⅳ．小児SLEの診断
小児SLEでは低補体血症の頻度が成人より高い。このことを利用して策定されたのが厚生省研究班による小児SLE診断の手引き（1986年）であり，世界で唯一の小児SLEを対象とした診断基準である↑16)↑。この診断の手引きは，米国リウマチ学会（ACR）分類基準（1982年)↑17)↑の11項目に，12番目の項目として低補体血症（C3，CH50）を加えたもので，ACR基準同様に12項目中4項目以上をいずれかの時期に満たすことが診断の要件である。
小児例にこの小児SLE診断基準を適応すると，初診時における診断感度は77％であり，ACR基準を適応した場合の69％と比べて早期診断における価値は高い↑18)↑。またその診断特異性は98％と高く，ACR基準を適応した場合と同等である。Vilaらは，初診時にACR基準を満たさない小児87例の経過を観察し，その後ACR基準の4項目を満たしてSLEと診断された8例（9％）では，初期から光線過敏や低C3血症が存在していたという↑19)↑。
1997年にACR基準の一部改定があり，免疫異常の項でLE細胞陽性に変わり抗リン脂質抗体陽性が採択された↑20)↑。現在，この小改訂を小児SLE診断基準に取り込むことができるか，検討が進められている。
Hep-2細胞を基質とした抗核抗体測定法は，従来の方法と比べて鋭敏である。また，一般に小児では成人と比べて，低値の抗核抗体が観察される頻度が高い。一般集団を対象にHep-2細胞を用いた免疫蛍光法で抗核抗体を検討すると，160倍までの抗核抗体価は8―16歳の健康小児（725例）の14.1％，20―59歳の健康成人（397例）の3.0％にみられることが報告されている↑21)↑。したがって抗核抗体が160倍程度の場合は，小児ではより慎重にその意味づけを検討する必要がある。
Ⅴ．小児SLEの治療──その特徴と問題点
１．治療からみた小児SLEの特徴
小児SLEの病態は一般により急性でより重篤である。したがって，小児では急性期に速やかに病態を抑制する強力な治療が必要である。もう一つの特徴は，臓器傷害の進行を防ぎ寛解を維持するための治療が，当然ながら成人より長期にわたることである。小児SLEの高い疾患活動性を考え合わせると，ステロイド療法や免疫抑制療法がより強力により長期に継続されることになる。
小児SLE患児の多くは，思春期あるいは受験や就職などその後の人生を決定する重要な時期を目前に発症する。したがって，患児の心身の成長と発達をサポートし，家族と協力しながらこの難しい時期を乗りきることも，小児リウマチ医の重要な仕事である。
２．副作用の特徴
１) ステロイド
小児SLEでは骨形成時期をステロイド治療下で過ごすことになる。したがって，ステロイドによる低身長は一生の問題となり，思春期を迎えた患児達に与える心理的影響は大きい。成長障害はプレドニゾロン0.2mg/kg/day以上の維持量で発生するが↑21)↑，小児SLEでこの量で寛解を維持できる症例は限られている。したがって，小児の全国調査の集計では，治療期間5年で約20％，10年以上で約30％の症例で低身長がみられている↑1)↑。
骨粗鬆も小児SLEのもう一つの問題である。生理的な骨塩量は20歳代でピークを迎えるが，小児期に発症したSLEではこの年齢に達した時点で約20％の症例に骨粗鬆症を認めている↑1)↑。ステロイドによる治療がその後も長期にわたって継続されること，閉経後に骨粗鬆症がさらに進行することを考えれば，長期的副作用としての骨粗鬆症の問題は大きい。
２) 免疫抑制剤
不妊と発癌性が中長期的な副作用として懸念されるが，多数例の小児SLEでそのリスクを明確にした報告はない。
成人SLEでは，シクロフォスファミド・パルス療法（iv CYC）で15回以上治療を受けた例の39％に持続的な無月経が発生するという報告↑22)↑がある一方，iv
CYCは不妊率を高めることはないとする報告↑23)↑もあり，見解は一定していない。また，iv CYCによる卵巣機能の低下は，治療開始時年齢が30歳以上で100％，20歳代で50％にみられるが，20歳未満では13％にすぎないとする報告がある↑24,25)↑。
発癌性に対しても，明確な結論は出ていない。成人SLEでiv CYC後に子宮癌等の悪性腫瘍が発生した例が報告されているが↑23,26)↑，その一方でSultanらは276例のSLEを観察し，iv
CYCを含めた免疫抑制剤で発癌性が増加する危険性はないと報告している↑27)↑。小児における発癌性のリスクに対する十分な検討はなされておらず，いくつかの症例報告↑28)↑にとどまっている。
いずれにせよ，副作用に関するこれらの情報を患児家族へ正しく提供し，小児SLEの病態の重篤性を考慮したうえで，適応を選んで免疫抑制剤による治療を行うことが重要であろう。
もう一つの問題点は，免疫抑制剤の明確な適応基準が小児SLEで定まっていないことである。本邦の小児SLEをステロイド単独治療群と免疫抑制剤併用群（それぞれ208例vs146例）に分けて患者背景を検討してみると↑29)↑，免疫抑制剤は若年発症例（12.1歳vs
11.1歳)，罹病期間（5.4年vs 6.9年）やステロイド投与期間が長い例（4.6年vs 6.4年)，ステロイドの副作用のある例（25.8％ vs
46.4％)，ClassⅢまたはClassⅣの腎炎例（45.6％ vs 68.8％）で用いられている。しかし症例が多い上位10施設で免疫抑制剤の使用頻度を調べてみると，各施設の患者の罹病期間，ループス腎炎やステロイドの副作用などの背景は同等であるにもかかわらず，その使用頻度は21―100％と幅広い。したがって，小児SLEに対する免疫抑制剤について，明確な使用基準を策定する必要がある。
３．小児SLE治療の実態と進歩
１) ステロイド
高い疾患活動性を反映し，小児SLEではステロイドが不要な症例は【僅】か2％にすぎない↑29)↑（図6)。
ステロイドパルス療法は，急性期や再燃時の寛解導入を目的に初期治療では26％の症例に，全経過では53％の症例で行われている。重症例（CNSループス，ClassⅢ―Ⅳのループス腎炎，重篤な血管炎病態のある例)，免疫異常が高度な例（著明な低補体血症やdsDNA高値)，内服ステロイド不応例などが一般的な適応である。しかし最近では，入院期間を短縮しステロイドの長期的な副作用を減らす目的で，上記以外の症例であっても寛解導入療法として使われることが多くなった。
２) 免疫抑制剤
本邦では小児SLE症例の40％は免疫抑制療剤で治療されている↑29)↑。
ミゾリビンはループス腎炎に保険適応があり，副作用の少ない薬剤として本邦の小児SLEで最も頻用されている免疫抑制剤である↑30)↑。
アザチオプリンの小児SLEにおける使用頻度は，本邦でも欧米でも低いが↑31)↑，その有効性と安全性の観点から，ClassⅣを含む小児ループス腎炎に対して第一選択剤とする報告がある↑32)↑。メトトレキサート（MTX）の有効性も小児SLEで検討されているが，現時点では腎炎のない症例，とくに皮膚病変，関節症状をターゲットとした使用に限られている↑33)↑。Cyclosporine
Aは，高度の尿蛋白のある小児SLE 40例（ClassⅢ―Ⅴ）で検討され，副作用もなく尿蛋白の減少，ステロイド減量効果を認めている↑34)↑。その他，従来の免疫抑制剤に抵抗性の難治SLEに対して，mycophenolate
mofetilが試みられ，良好な成績が報告されている↑35,36)↑。
シクロフォスファミド・パルス療法（iv CYC）は，小児SLEでも優れた成績を上げている。本邦では小児SLEの10％↑29)↑，米国やCanadaでは約20％の症例に行われており↑31)↑，パルス療法をはじめとしたステロイド療法に不応で再燃を繰り返す例，具体的にはClassⅣの腎炎↑37)↑やCNSループス↑38)↑などが適応と考えられている。また，Lehmanらは小児ループス腎炎患児の腎病理組織のcronicity
indexを検討し，iv CYCが腎の慢性硬化性病変の進行を阻止しうると報告している↑39)↑。成人ループス腎炎では，iv CYC併用群がステロイド単独群より有用であることが示されているが↑40)↑，小児SLEではcontrolled
studyはない。
３) 自己幹細胞移植
これまで自己免疫疾患に対して約400例の症例で行われ，2/3の症例での寛解と5―10％の死亡率が報告されている↑41)↑。SLEでは1994―1999年にかけて20例以上の成人例の報告がある↑42,43)↑。小児SLEでは，Wulffraatらがステロイド抵抗性でiv
CYCにも反応しない2例（14歳の男児および女児）で行い，それぞれ移植後18ケ月，12ケ月の段階で1例は無治療，もう1例は非ステロイド性抗炎症薬のみで寛解を持続しているという↑44)↑。
Ⅵ．小児SLEの予後と予後不良因子
小児SLEの生命予後の改善はめざましい（表2)。1985年に報告された5年生存率はわずか56％にすぎなかったが↑45)↑，その10年後の全国調査では，5年で98％，10年で92％の生存率に達し，欧米での成績と比較しても【遜】色はない↑1)↑。
生命予後因子についてKaplan-Meyer法で検討してみると，性差や発症年齢では有意な違いはみられてない（図7)。また，過去の報告とは異なりループス腎炎の有無は生命予後に影響を与えておらず，同様な結果が最近の成人SLEの報告でも散見される↑46)↑。しかしながら，透析へ移行した小児SLEの生命予後は一般に不良であり↑47)↑，本邦の小児SLEでもその5年生存率は33％と有意に不良であった。腎不全により持続透析へ移行した症例の比率は，1985年の8.3％↑45)↑から1995年の0.9％↑1)↑へ減少しており，ループス腎炎患児の生命予後が改善した理由は腎不全への移行が減少したためだと考えられる。したがって，ループス腎炎の管理が生命予後に重要である点は，これまでと変わりはない。
現在の小児SLEにおける生命予後危険因子は，CNSループスである。その頻度は初診時には3％と少ないが，経過と共に17％まで増加し，成人SLEの22％↑2)↑と同じ頻度になる。CNS症状のうち痙攣が42％と最も多く，精神症状33％，頭痛30％，意識障害29％，神経麻痺15％などがみられる。成人SLEと同様，CNSループスは疾患活動性や血清学的マーカーと無関係に出現し，その評価や予防が困難であることが，病態の把握や治療を難しくしている↑48)↑。
小児SLEの中・長期予後として，虚血性心疾患の問題が懸念されている。成人SLEでは6―15％に虚血性心疾患が起こり↑49,50)↑，小児SLEでも心筋梗塞の例が報告されている↑51)↑。動脈硬化の原因としては，SLEの病態（血管炎，免疫複合体による血管傷害，抗リン脂質抗体）に加えてステロイドによる高血圧や高脂血症・肥満が関連すると考えられている。超音波で小児SLE
26例の頸動脈のintima-media wall thickness（IMT）を計測した検討では，対照群と比べてSLE群のIMTは有意に肥厚しており，すでに小児期から動脈硬化病変が始まっていることを報告している↑52)↑。小児SLEでは，その罹病期間やステロイド治療期間が成人より長期に及ぶこと，それに子どもの生活習慣病予備軍が増加し続けている本邦の食餌環境などを考え合わせると，動脈硬化による虚血性心疾患の問題は，これからの小児SLEの生命予後のみならずmorbidityの上でも重要である↑53)↑。
Ⅶ．お わ り に
小児期に発症したSLEについて，その特徴と治療，問題点，そして予後について概説した。本邦では小児リウマチ専門医が少なく，内科領域で治療を受けている小児SLEは少なくないと思われる。その意味で本稿が小児SLEの診療に役立てば幸いである。
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著者紹介
1977年 鹿児島大医学部卒業
1984年 同大小児科 助手
1991年 ロサンゼルス小児病院リウマチ部門 research fellow 1993年 鹿児島大医学部小児科 講師（現職)
1999年 ロサンゼルス小児病院リウマチ部門 visiting professor
主要研究テーマ：小児リウマチ性疾患，川崎病，小児骨代謝，小児感染免疫
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