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リウマチ Vol.41 No.2             
「ケモカインによる炎症/免疫反応制御」
 
松島綱治
東京大学大学院医学系研究科分子予防医学教室
 
実地医家のための教育講演―5

 ケモカインの多くは白血球走化性・活性化作用を有し,塩基性でヘパリン結合性の蛋白質である。この数年間の私達を中心とした動物疾患モデルにおける中和抗体投与実験,ならびに米国のグループによる生体工学マウスの解析によりIL8が急性炎症時の好中球,MCAF/MCP-1が慢性炎症時の単球・マクロファージ浸潤を本質的に制御することが判明しケモカインが新規抗炎症剤の重要なターゲットとして注目されている。

 最近の新規ケモカインの発見により,ケモカインは免疫反応・免疫システム構築における重要因子であることが判明した。Naive Tリンパ球にはCXCR4,CCR7,Th1にはCXCR3,CCR5,Th2にはCCR4,メモリーTリンパ球の二次リンパ組織へのホーミングにはELC/SLCの受容体CCR7,Bリンパ球のgerminal centerへの移動にはBLCの受容体CXCR5,未熟樹状細胞の移動にはMIP1aの受容体CCR1もしくはLARC(MIP3a)の受容体CCR6,炎症・免疫反応時の抗原を取り上げたLCの局所リンパ節の移動にはELC(MIP3b)/SLCの受容体であるCCR7が関与しinterdigitating dendritic cells(IDC)に成熟しnaive T細胞に抗原を提示するものと想定されている。

 さらに,米国NIHのE. A. Bergerらによるケモカイン受容体がHIV感染co-receptorとして同定された。HIVの細胞への感染においてCD4分子のみならず,ケモカイン受容体が必須であり,かつHIVとケモカイン受容体との対応によってHIVのcell-tropismが決定されていることが判明した。M-tropic HIVのco-receptor遺伝子は1%の白人の中ですでに32bpの欠損が存在し,これらの人々においてはHIVのhigh risk groupにあっても99%HIV感染を免れかつ健康な生活を送っていることが明らかにされている。CCR5をはじめとしたケモカイン受容体がAIDS治療の新たな標的分子となったわけである。

 本講演ではケモカイン研究の最近の話題をoverviewするとともにさまざまなTh1/Th2優位とされるヒト疾患における末梢血Tリンパ球におけるケモカイン受容体発現変化,Th1/Th2疾患モデルにおけるケモカイン/ケモカイン受容体を標的とした治療実験,ケモカインによりrecruitされた樹状細胞による炎症と免疫反応制御に関する私達の最近の研究成果を紹介する。

表 1 CXCケモカイン/レセプターファミリー

新体系名ヒト染色体ヒトリガンドマウスリガンドレセプター産生細胞

CXCL1 4q12-q13 GROα/MGSAα GRO/KC? CXCR2>CXCR1 単球
CXCL2 4q12-q13 GROβ/MGSAβ GRO/KC? CXCR2 単球
CXCL3 4q12-q13 GROγ/MGSAγ GRO/KC? CXCR2 単球
CXCL4 4q12-q13 PF4 PF4 Unknown 血小板
CXCL5 4q12-q13 ENA-78 LIX? CXCR2 血小板
CXCL6 4q12-q13 GCP-2 Ckα-3 CXCR1, CXCR2 骨肉腫細胞
CXCL7 4q12-q13 NAP-2 Unknown CXCR2 血小板
CXCL8 4q12-q13 IL-8 MIP-2/KC CXCR1, CXCR2 単球,マクロファージ,繊維芽細胞,血管内皮細胞,肥満細胞,表皮細胞
CXCL9 4q21.21 Mig Mig CXCR3 IFNγ 活性化単球
CXCL10 4q21.21 IP-10 IP-10 CXCR3 単球,繊維芽細胞,血管内皮細胞
CXCL11 4q21.21 I-TAC Unknown CXCR3 単球,アストロサイト
CXCL12 10q11.1 SDF-1α/β SDF-1 CXCR4 骨髄ストローマ細胞
CXCL13 4q21 BLC/BCA-1 BLC/BCA-1 CXCR5 濾胞樹状細胞
CXCL14 5q31 BRAK/bolekine BRAK Unknown 腎臓,肺
CXCL15 Unknown Unknown Lungkine/WECHE Unknown ?
CXCL16 17p13 CXCL16 CXCL16 CXCR6 (Bonzo/
 STRL33) 脾臓,リンパ節,パイエル板,胸腺,肝臓,腎臓,細胞では脾臓,リンパ節のT細胞領域内のCD11+DC

表 2 CCケモカイン/レセプターファミリー

新体系名ヒト染色体ヒトリガンドマウスリガンドレセプター産生細胞

CCL1 17q11.2 I-309 TCA-3/P500 CCR8 T細胞,肥満細胞
CCL2 17q11.2 MCP-1/MCAF JE CCR2 単球,血管内皮細胞,繊維芽細胞
CCL3 17q11.2 MIP-1α/LD78α MIP-1α CCR1, CCR5 単球,T細胞,B細胞,好中球
CCL4 17q11.2 MIP-1β MIP-1β CC5 単球,T細胞,B細胞,好中球
CCL5 17q11.2 RANTES RANTES CCR1, CCR3, CCR5 単球,マクロファージ,T細胞,B細胞,好中球,繊維芽細胞,血管内皮細胞,好酸球
CCL6 Unknown Unknown C10/MRP-1 Unknown ?
CCL7 17q11.2 MCP-3 MARC? CCR1, CCR2, CCR3 単球,血小板,繊維芽細胞
CCL8 17q11.2 MCP-2 MCP-2? CCR3 単球,繊維芽細胞
CCL9/10 Unknown Unknown MRP-2/MIP-1γ Unknown ?
CCL11 17q11.2 Eotaxin Eotaxin CCR3 T細胞,好酸球,マクロファージ,気道上皮
CCL12 Unknown Unknown MCP-5 CCR2 ?
CCL13 17q11.2 MCP-4 Unknown CCR2, CCR3 樹状細胞,内皮細胞,気道上皮
CCL14 17q11.2 HCC-1 Unknown CCR1 脾臓,血清
CCL15 17q11.2 HCC-2/Lkn-1 Unknown CCR1, CCR3 肝臓,脳,脾臓
CCL16 17q11.2 HCC-4/LEC LCC-1 CCR1 活性化単球
CCL17 16q13 TARC TARC CCR4 樹状細胞
CCL18 17q11.2 PARC/DC-CK1 Unknown Unknown 濾胞樹状細胞,単球,肺胞マクロファージ
CCL19 9q13 ELC/MIP-38 ELC/MIP-3β CCR7 LSP活性化マクロファージ
CCL20 2q33-q37 LARC/MIP-3α LARC/MIP-3α CCR6 LSP活性化単球
CCL21 9q13 SLC/6Ckine SLC/6Ckine CCR7 リンパ節樹状細胞,HEV
CCL22 16q13 MDC/STCP-1 MDC/ABCD-1 CCR4 マクロファージ,樹状細胞
CCL23 17q11.2 MPIF-1 Unknown CCR1 血管内皮細胞
CCL24 7q11.23 MPIF-2/Eotaxin-2 Unknown CCR3 活性化単球
CCL25 19q13.2 TECK TECK CCR9 胸腺樹状細胞
CCL26 7q11.23 Eotaxin-3 Unknown CCR3 心臓,卵巣
CCL27 9q13 ILC/CTACK ILC/CTACK CCR10 ケラチノサイト
CCL28 Unknown CCL28 CCL28 CCR10 マクロファージ,T細胞

表 3 C, CX3Cケモカイン/レセプターファミリー

新体系名ヒト染色体ヒトリガンドマウスリガンドレセプター産生細胞

Cケモカイン
XL1 1q23 Lymphotactin/SCM-α Lymphotactin/SCM-α XCR1 T細胞,NK細胞
XL2 1q23 SCM-β Unknown XCR1 T細胞,NK細胞

CX↓3↓Cケモカイン
CX3CL1 16q13 Fractalkine Neurotactin CX3CR1 活性化血管内皮細胞,DC

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