Ⅰ．は じ め に
精神状態，その活動などを適格に表す言葉はなかなかない。使う人，使う局面によって精神状態とか，「心」とかその言いまわしが異なるばかりでなく，この言葉の持っている内容が若干，時には大いに違うことがある。今回，私達は知識，意志，感情の総体である「心」を精神状態のかわりに用いることにした。なぜならば「心」という言葉はわれわれ日本人には常日頃慣れ親しんでおり，漠然としているかもしれないが，ある程度理解できる一般的な用語であるからである。なお，「心」に対応する解剖学的または肉体的身体を「からだ」と表現することにした。
洋の東西を問わず昔から「心」と「からだ」，「心」と「病」が密接に関連していることがよく知られている。旧約聖書，箴言17章12節には“喜びのある「心」は「病」をいやすが，霊が沈むと骨まで枯れる”と記載されており，また一方，わが国では貝原益軒が養生訓のなかで“「心」は「からだ」の主人なり”と述べている。
われわれは日常診療でも同じような事象をよく経験する。たとえば，家族との死別，経済的損失，ひどい屈辱，人間関係の悪化，入学ならびに期末試験などで慢性関節リウマチ（RA）の症状は増悪し，また反対に気分が明るくなること，そして楽しくなることで症状は度々改善する。
私達はRA患者，ならびに健常者の協力を得，「心」と「からだ」，「心」と「病」の関連を客観的に，そして科学的に明らかにしたいと考えた。「心」と「からだ」にストレス刺激が加わると二方向性の神経系-内分泌系-免疫系のネットワークが働き，生体の恒常性を維持するといわれている。そこで，知識，理解力，感情などが要求される楽しい笑いを用いてこのシステムにゆさぶりをかけ，その前後で神経系，内分泌系，そして免疫系の機能を示す客観的物質を測定すれば，私達の目的を不充分であるが達せられるのではないかと推測し，楽しい笑いの実験を計3回行った。
今回笑いの生理，われわれが行った楽しい笑いの実験結果，そしてRA患者に対する楽しい笑いの影響について文献的考察を加えて解説したい。なお，この領域に関する研究発表は少なく，ほとんど科学的に実証されていないといっても過言ではない。文中，私達の独善的な考えが散見されることと思いますが，ご容赦頂ければ幸いです。
Ⅱ．笑いの生理
笑いはチンパンジー，ゴリラ，オラウータンなどの類人猿にもみられるといわれている。しかし，通常われわれが理解している笑いは人間特有の現象である。一口に笑いといっても心から楽しくそして快感を覚える笑い，相手に対し優越感を持った笑い，自分の失敗などを恥じる笑い，人間関係を円滑にする笑い，そして怒りとか悲しさなどを抑える笑いなど，実に多彩である↑1)↑。これらの笑いの現象は，１)
Platoなどが記載した優越感による「あざけり，または優越の理論」，２) 予想していたことからはずれたとか，または予期せぬできごとに出会ったときの「ズレの理論」，そして３)
Freudoらが提唱した恐れ，精神的緊張ならびに圧迫などによるうっ積した心的エネルギーの開放に基づく「自由への開放理論」などによって説明されている↑2)↑。
ではなぜ，笑いの現象が人間だけに起きるのだろうか。その理由はまだはっきりわかっていない。ニーチェは「権力への意志」の中で，「人間だけがこの世で苦しむため，笑いを発明するほかになかったのだ」と述べている。実に意味深い言葉である。脊椎動物は進化とともに大脳皮質が発達する。この発達してきた大脳皮質に休息を与えるために睡眠，とくにノンレム睡眠が生まれてきたといわれている↑3)↑。人間は大脳皮質の発達が著しく，また複雑な人間関係，社会環境の変化などにより精神的ストレス刺激を受ける機会が多く，またその刺激の程度も強くなってきているので，睡眠だけでは対応できなくなり，一時的に大脳皮質の働きを和らげるとか，または休ませるために笑いの現象が必然的に生じ，そして多彩な笑いに発展したのではないかとわれわれは考えている。とくに，笑いの中でも心から楽しくなる哄笑とか爆笑では，その間思考が無（ゼロ）になっているので，精神的ストレス刺激を和らげる作用が著しいと思われる。
笑いは顔にある15の筋肉による共同作用で，呼吸様式を変えることによって起きる。筋肉反射としての笑いは生後5～9週目からみられ，通常は4カ月で完成する。楽しい笑いは筋骨格系，呼吸器系，循環器系，内分泌系，免疫系，中枢神経系に大変よい影響を及ぼしている↑4)↑。たとえば筋骨格系では筋緊張を増強し，寝たきりまたは車椅子の生活を余儀なくされている人達の運動療法として最適である。またこの笑いの後，反対に筋弛緩が生じ，リウマチ性疾患を患っている人達の筋緊張による疼痛を軽減させる作用もある。呼吸器系には肺換気を促進し，血中の酸素濃度を高めるほか，去痰作用もある。循環器系には心拍数を増し血圧を高め，動静脈の循環を促進する作用があるので血栓症の予防にもなる。なお楽しい笑いの唯一の欠点として，高血圧症の人達にはあまり勧められないことである。中枢神経系に対する影響はよくわかっていない。そして笑いの脳内の中枢は多分視床，視床下部そしてその周囲に存在するのではないかといわれているが，不明である↑5)↑。免疫系にも多大な影響を及ぼし，活性化T細胞，NK細胞，NK細胞活性，免疫グロブリン量，そしてB細胞を増加させる作用がある↑6,7)↑。このほか，笑いとはいえないかもしれないが，ユーモアをよく理解する母親の唾液と母乳中のIgA濃度は比較的高く，これら母親はむろんのこと，その赤子の上気道炎の発症頻度は低下すると報告されている↑8)↑。
Ⅲ．われわれが行った楽しい笑いの実験
１．第1回 楽しい笑いの実験（1995年3月23日)↑9,10)↑
この臨床実験は，１) RA患者と健常者との間に神経系，内分泌系，免疫系の各系で差が認められるか否か，そして２) 楽しい笑いがRA患者と健常者の神経系，内分泌系，免疫系にどのような影響を与えているかを調べることを目的に行った。
１）対 象
当科に通院中の女性RA患者を無作為に26人選び，RA群とした。これらのRA群の平均年齢は57.7歳（43～66歳)，平均罹病期間は18.9年（6～36年)，X線学的病期はstageⅢ
10人，stageⅣ 16人，日常生活動作はclassⅡ 21人，classⅢ 5人であった。RA群は26人とも，非ステロイド性鎮痛消炎剤，疾患修飾性抗リウマチ剤を投与されていた。一方，RA群と同年輩の健康な女性を募り，コントロール群とした。コントロール群31人の平均年齢は51.1歳（31～74歳）で，RA群との間に有意差はなかった。そして，この実験に参加したRA患者は，当日朝8時にのみ服薬を許可した。なお，RA患者ならびに健常者には本実験の趣旨を充分説明し，同意を得た。
２）方 法
○１ 測定項目
落語の面白さの程度，気分，疼痛度をアンケート調査するとともに，血液を採取し，神経系としてβ-endoorphine（β-end)，methionine-enkephaline（Met-enk)，substance
P（SP)，epinephrine（EP)，norepinephrine（NE)，dopamine，内分泌系として視床下部-下垂体-副腎皮質（HPA）系の主軸物質であるcorticotropin
releasing factor（CRF)，adrenocorticotropic hormone（ACTH)，cortisol，そして免疫系としてCD4/CD8比，CD57，NK細胞活性，IL-6，INF-γを測定した（Table
1)。
○２ 笑いの体験
寄席の雰囲気を出すため，旧日本医科大学附属第一病院（東京都千代田区飯田橋）の大講堂に，紅白の幕と金屏風をしつらえて舞台を作り，午後1時より1時間余り，林家久蔵氏，林家木久蔵師匠による落語を鑑賞した（Fig.
1)。
○３ 測定と採血
落語の前後で被験者の気分をFace Scale法で，疼痛度（RA群のみ）を10cmの長さのvisual analog scale（VAS）法で調査し，終了後には落語の面白さの程度について，疼痛と同様VAS法で調査した。さらに落語鑑賞前の午前11時30分，終了後の午後2時30分に採血を行い，各項目を測定した。
３）結 果
○１ 落語の面白さの程度
RA群9.4±1.9（cm)，コントロール群8.8±1.5（cm）と両群の間に有意差なく，ともに非常に高い値であった。
○２ 気 分
RA群は落語前7.2±4.7，後2.1±1.5，またコントロール群は前7.2±3.7，後2.4±2.2と両群ともに有意に改善していた（P＜0.01)。
○３ 疼痛度
RA群の疼痛度は落語前4.7±2.5（cm)，後3.1±2.5（cm）と有意に減少した（P＜0.01)。
○４ RA群とコントロール群の比較
落語前に両群間で有意差が認められたのはβ-end，NE，dopamine，ACTH，CD4/CD8比，IL-6であった。とくにRA群ではNE，CD4/CD8比，IL-6の値が高かった。
○５ RA群での落語前後の比較
落語前後で有意に変動した項目は，Met-enk（増加)，ACTH（減少)，cortisol（減少)，IL-6（減少)，INF-γ（減少)，CD4/CD8比（減少傾向）であった（Table
2)。とくにIL-6値（pg/ml）が1時間の楽しい笑いで34.0±37.9から10.6±8.1と著しく減少したのは非常な驚きであった。
２．第2回 楽しい笑いの実験（1997年6月5日)↑11)↑
第1回目の楽しい笑いの実験で，RA病態と密接な関連がある血清のIL-6がたったの1時間の楽しい笑いで，その値が著しく低下するとは考えられない，日内変動を測定しているのではないかなどなど，数多くの意見が寄せられた。そこで，対象者を変え，林家木久蔵師匠の落語を提供した前回と同じようにRA患者で血清IL-6値が有意に減少するか否か，またRA患者で楽しい笑いを提供された群と提供されなかった群で血清IL-6値に有意差があるか否かを調べれば，これらの疑問に答えられるのではないかと考え，血清中の各種サイトカインを中心に測定した。第2回目の楽しい笑いの実験を第1回目と同じく旧日本医科大学附属第一病院の大講堂で行った。
１）対 象
第1回の笑いの実験に協力して下さった方を除き，無作為に当科通院中の女性RA患者42人と男性RA患者1人をRA群とし，そしてコントロール群はRA群と同様新規に女性健常者26人を募った。なおRA群は無作為に落語を提供された群28人と提供されなかった群15人に分けた。この実験に参加したRA患者，健常者の背景因子は（Table
3）に示す。
２）方 法
前回と同じように午後1時より2時までの1時間，林家久蔵，林家木久蔵師匠の師弟コンビで落語を演じてもらった。落語を提供されなかった群を含め，3群で落語の前（午前11時30分）と後（午後2時30分）で話の面白さの程度，血清IL-6などの各種サイトカイン値，ならびにcortisol値を測定した。
３）結 果
VAS法によって調べた面白さの程度（cm）は，落語後RA群7.6±2.2，コントロール群7.2±1.9と，両群ともその値が高かった。落語後有意に変動した項目は，RA群ではIL-6（減少)，cortisol（減少)，コントロール群ではcortisol（減少）であった。とくにRA群のIL-6値は著しく減少し，落語を提供されなかったRA群との間に有意差が認められた(Fig.
2)。なお，落語を提供されなかったRA群では有意の変化を示す項目は一つもなかった。
３．第3回 楽しい笑いの実験（1998年12月4日)
第1回，第2回の楽しい笑いの臨床実験で，RA群ではIL-6，cortisol値，CD4/CD8比が減少（有意または傾向）し，コントロール群は第2回目のみcortisol値が低下した。そこで，念には念を入れ，血清IL-6，cortisol，CD4/CD8比を，そして第1回では有意の変動がみられなかったNK細胞，NK細胞活性を含め，再，また再々評価する目的で，第3回の楽しい笑いの実験を日本医科大学（東京都文京区千駄木）の大講堂で行った。
１）対 象
第1回，第2回のこの臨床実験に参加してもらった方々を除き，新たに女性RA患者23人を無作為に選び，また同年輩の健康な女性20人をコントロールとして募った。
２）方 法
前回，前々回と同じように林家木久蔵師匠に落語を演じてもらい，落語の面白さの程度（VAS法)，そして落語の前後で約20mlずつ採血し，IL-6，cortisol値，CD4/CD8比，NK細胞，NK細胞活性を調べた。
３）結 果
RA群8.2±1.0，コントロール群8.1±2.6と，両群とも面白さの程度（cm）は非常に高い値を示した。また，RA群では有意に変動した項目はIL-6（減少)，CD4/CD8比（減少)，NK細胞活性（増加)，cortisol（減少)，またコントロール群ではNK細胞（減少)，NK細胞活性（増加)，cortisol（減少）であった（Table
4)。
以上，1回，2回，3回の臨床実験で，楽しい笑いの後RA群は高値を示していた血清IL-6，cortisol値，そしてCD4/CD8比は有意に低下し，またコントロール群では血清cortisol値のみ有意に減少することが明らかになった。なお，RA群，コントロール群とも第3回目の実験で，低値を示していたNK細胞，NK細胞活性は楽しい笑いの後で，両群とも同じ値まで有意に増加した。
Ⅳ．RA患者に対する笑いの影響
RAは疼痛を伴いながら関節破壊が進行し，身体障害に陥る疾患である。RAに罹患した患者は関節の変形と疼痛，頚髄障害，さまざまな合併症などによる身体的ストレス刺激を受けている。また一方，疾患が治るのだろうか，歩けなくなってしまうのだろうか，家庭はどうなってしまうのだろうか，薬の副作用は起きるのだろうか，などの数多くの理由により，現状ならびに将来に対する不安，怖れといった精神的ストレス刺激も受けている。多くのRA患者ではこれらストレス刺激が長期間続き，神経系，hypothalamic-pituitary-adrenal
axis（HPA軸）を主とした内分泌系，そして，免疫系のバランスに乱れが起きていることが少なくない。
Selyeが動物にストレス刺激を加えると胸腺に萎縮を来すことを明らかにして以来，ストレス刺激と免疫系の関連が注目されている↑12)↑。RA患者では過度の身体的ならびに精神的ストレス刺激が発病の契機になったり，RA活動性の悪化を招くことが臨床上よく知られている↑13)↑。その機序の一つとして過度のストレス刺激は自律神経系あるいは内分泌系を介して免疫機能を抑制していることが考えられている。たとえば，精神的ストレス刺激により，リンパ球サブセットの変動，リンパ球幼若化反応の低下，NK細胞活性の低下などが起きる↑14,15)↑。一方，鬱病や慢性疲労症候群の患者でもNK細胞活性は低値を示す↑16～19)↑。また反対に，気分を楽しく，そしてリラックスさせるとβ-endの分泌が亢進し，低下していたNK細胞活性が高まるとの発表がある↑20)↑。しかし，その詳細な機序は不明である。
興味深いことは，リンパ球ならびにマクロファージ細胞はβ2-adrenergic receptorを表面に有していること↑21)↑，そして活性化させた免疫担当細胞にカテコールアミンを作用させるとIL-6産生を増加させるとの報告がある↑22～24)↑。RA患者では免疫担当細胞は活性化されており↑25～30)↑，過度のストレス刺激で自律神経，とくに交感神経が刺激されEPなどのカテコールアミンの分泌が高まりIL-6産生が増加することも重要な一つの反応系であることが推測される↑31)↑。
一方，Denkoらはリウマチ性疾患患者では，opioid peptidesのなかで鎮痛作用の強いβ-endの血清濃度は健常者に比し低値を示すとの報告をしている↑32)↑。そして，鈴木らもRAと変形性膝関節症との比較検討で，同様にRA患者では血清β-end濃度は低値であると述べている↑33)↑。しかし，β-endは炎症滑膜で多量に分泌され，マクロファージ様滑膜細胞を標的にし，TNF-α，IL-1β，MMP-9などの分泌を抑制し，抗炎症効果をもたらすと報告されているが↑34)↑，血清β-end値が低下しているその機序は不明である。多分，RA患者ではβ-endとACTHの共通の前駆帯であるpro-opiomelanocortinの分泌が減少していることによると思われる。
ACTH，cortisolの分泌はストレス刺激やIL-1，IL-6といった炎症性サイトカインによって活性化されるといわれている↑35)↑。Hallらによれば，未治療のRA患者の血清ACTH値は既治療のRAや正常者に比べて高値を示したが，cortisol値では差がみられなかったと述べている↑36)↑。そしてこの理由としてRAでは疼痛をはじめとした種々のストレス刺激と，炎症性サイトカインによってACTHの産生が増強したためと推論している。ところが前にも述べたように罹病期間の長いRAでは逆にpro-opiomelanocortinの分泌減少，長期間の抗リウマチ剤投与などによりHPA軸の異常が起き，血清ACTH値が減少するのではないかとも考えられている↑37～42)↑。
以上のように神経系，内分泌系，免疫系はおのおの独立してその機能を有しているのではなく，お互い二方向性に影響を及ぼしあっている。われわれの実験結果よりRA患者，健常者を問わず，楽しい笑いの後，この3つの系の異常値が基準値範囲内に入るか，または近づくことがわかった。この機序はまだ明らかではないが，私達は次のように考えた。ちょうどコンピューターのリセットボタンのように楽しい笑いによって一時的に思考が無（ゼロ）になり，この結果これらの系に加わっている過度の精神的ストレス刺激は弱まり，そして各系の異常反応が抑えられたのではないかと推測した。このことはRA患者，健常者ともストレスマーカーである血清cortisol値が落語の後で有意に減少することからも示唆される。
Ⅴ．お わ り に
知識，意思，感情の総体である「心」と，「からだ」の関係を実証するために，RA患者と健常者を対象に林家木久蔵師匠の協力で楽しい笑いの実験を計3回行った。知識，理解力，豊かな感情などを要求される楽しい笑いは，乱れている神経-内分泌-免疫系のネットワークを正すことが示唆された。なぜ，楽しい笑いがこのような効果をもたらすかは明らかではないが，笑っている最中は思考が一時的に無になり，このネットワークに影響を与えている過度のストレス刺激を軽減するためではないかと思われる。Cousinsも自分自身の経験から述べているように，RA患者をはじめ病に苦しんでいる方々の治療に楽しい笑いをぜひ導入されることを進めたい↑43)↑。
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著者紹介：吉野槇一教授
1965年 日本医大卒業
1966年 東京大整形外科学教室入局
1974年 都立墨東病院リウマチ科医長
1978年 日本医大理学診療科助教授 1991年 同大リウマチ科教授（現職）
主要研究テーマ：
関節リウマチトータルマネージメント，人工膝関節，神経・内分泌・免疫系の役割
Table 1 Neuroendocrine & immune assays
ParametersMethods
β-end RIA
Met-enk RIA
SP RIA
CRF RIA
ACTH IRAM
Cortisol RIA
EP HPLC-DPE
NE HPLC-DPE
Dopamine HPLC-DPE
CD4/CD8 Flowcytometry
CD57 Flowcytometry
NK cell activity 51-Cr release
IL-6 ELISA
IFN-γ ELISA
Table 2 Neuroendocrine and immune responses to mirthful laughter
RA（n＝26)
PrePostControl（n＝31)
PrePost
Face scale（number) 7.2（ 4.7) 2.1（ 1.5)↑＊↑ 7.4（ 3.7) 2.4（ 2.2)↑＊↑
VAS（cm）for pain 4.7（ 3.7) 3.1（ 2.5)↑＊↑ ― ―
Cortisol（μg/dl) 11.5（ 5.3) 8.3（ 3.2)↑＊↑ 10.3（ 3.6) 10.3（ 3.1)
IL-6（pg/ml) 34.0（37.9) 10.6（ 8.1)↑＊↑ 1.8（ 2.1) 2.3（ 2.8)
IFN-γ（pg/ml) 73.8（54.6) 41.1（30.8)↑＊↑ 55.1（31.3) 39.7（32.2)↑＊↑
CD↓4↓/CD↓8↓ ratio 2.0（ 1.3) 1.8（ 1.3) 1.3（ 0.4) 1.5（ 0.6)↑＊↑
Data represent the mean（SD) ↑＊↑P＜0.01
Table 3 Patients' characteristics
Healthy controlsRA patients
Exposure to mirthful laughter
(＋)(＋)(－)
No. of patients 26 28 15
Mean age（yrs) 60.6±5.4 60.6±6.7 60.3±9.3
Female sex（％) 91.4 100 100
Duration of disease（yrs) ND 17.6±9.7 18.3±10.4
C-reactive protein（mg/dl) O 3.1±1.9 2.9±1.9
ESR（mm/h) 8.5±4.0 71.7±19.5 69.0±27.8
Corticosteroids（％) 0 93 93
DMARD（％) 0 85 93
Methotrexate（％) 0 42 40
NSAID（％) 0 96 93
Table 4 Neuroendocrine and immune responses to mirthful laughter
RA（n＝23)
PrePostControl（n＝20)
PrePost
Cortisol（μg/dl) 12.0（ 5.4) 8.6（ 3.6)↑＊＊↑ 9.2（ 3.2) 9.0（2.1)
IL-6（pg/ml) 33.1（25.9) 19.4（13.1)↑＊＊↑ 2.1（ 2.0) 2.1（2.0)
CD↓4↓/CD↓8↓ ratio 2.4（ 1.2) 2.1（ 1.0)↑＊↑ 2.4（ 1.2) 2.2（1.1)
NK cell（％) 4.8（ 2.8) 4.4（ 2.0) 5.7（ 2.3) 4.6（1.7)↑＊↑
NK cell activity（％) 29.6（19.3) 43.2（15.8)↑＊＊＊↑ 37.5（11.2) 43.2（9.6)↑＊↑
Data are shown as the mean±SD ↑＊↑P＜0.05 ↑＊＊↑P＜0.01 ↑＊＊＊↑P＜0.0001
Fig. 1
Fig. 2 Reduction of serum IL-6 level by mirthful laughter
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