• 疼痛関節数６関節以上
• 腫脹関節数６関節以上
• CRP　2.0mg/dL以上あるいはESR　28mm/hr以上

これらの基準を満たさない患者においても、

• 画像検査における進行性の骨びらんを認める
• DAS28-ESRが3.2(moderate activity)以上

のいずれかを認める場合も使用を考慮する。

2. さらに、日和見感染に対する安全性を配慮して以下の３項目も満たすことが望ましい。

• 末梢血白血球　4000/mm³以上
• 末梢血リンパ球数　1000/mm³以上
• 血中β-D-グルカン陰性

• 体重1kgあたり8mgを100～250mLの日局生理食塩水に加え希釈し、4週間隔で点滴静注する。
• 投与開始時は緩徐に点滴静注を行い、患者の状態を十分に観察し、異常がないことを確認後、点滴速度を速め1時間程度で投与する。

• 明らかな活動性を有している感染症を保有する患者においては、その種類に関係なく感染症の治療を優先し、感染症の治癒を確認後に本剤の投与を行う。本剤は、CRPなどの炎症マーカーや、発熱などの症状を著明に抑制するため、感染症の悪化を見過ごす可能性がある。
• 慢性活動性EBウイルス感染(CAEBV)を伴う関節リウマチ患者に本剤の投与がなされ、その急激な悪化により死亡した症例の報告^1）があり、CAEBVを伴う患者への本剤の投与は避ける。
• B型肝炎ウイルス（HBV）感染者に対しては、安全性が確立されていないため投与すべきではない。

1. 本邦での本剤の臨床試験、製造販売後全例調査中間解析結果において、感染症が最多の重篤有害事象である^2）。今回の中間解析の結果から重篤感染症の危険因子として以下が認められた。

なお、呼吸器感染はその頻度と生命予後への影響から重要であり、副作用対策の観点から以下の項目に注意をして投与を行う必要がある。また、トシリズマブ投与中に発熱、咳、呼吸困難などの症状が出現した場合は、細菌性肺炎・結核・ニューモシスチス肺炎・薬剤性肺障害・原疾患に伴う肺病変などを想定した対処を行う（フローチャート参照）。

1） 肺炎などの感染症

• 胸部Ｘ線撮影が即日可能であり、呼吸器内科科専門医、放射線科専門医による読影所見が得られることが望ましい。
• IL-6は、炎症性疾患、感染、悪性腫瘍などで高産生となることが知られている。IL-6は、CRPなどの炎症マーカーを上昇させるのみでなく、発熱、倦怠感といった症状とも関連する。従って、本剤の投与によって、感染症・悪性腫瘍に伴うIL-6依存性の症状・検査所見の出現が抑制されるためにそれらの合併を見逃す可能性があり、特に臨床症候の変化に注意が必要である。
• ショックあるいは呼吸困難を示した重症肺炎症例があり、前日まで症状がなくイベントの起きた日に来院し肺炎と診断されている^3）。このような症例では，感染の早期の症状が抑制され、重症化して初めて診断された可能性がある。このため、本剤投与中には、軽微な感染症状でも主治医に相談するよう患者に指導する。
• 上記の重篤感染症危険因子が重複する患者への本剤の使用は、治療上の有益性が危険性を大きく上回ると判断される場合にのみ投与する。また、本剤の特徴に関して、家族にも十分注意するよう指導する必要がある。
• 呼吸器感染症予防のために、インフルエンザワクチンは可能な限り接種すべきであり、65歳以上の高齢者には肺炎球菌ワクチンの接種も積極的に考慮すべきである。

2） 結核・非結核性抗酸菌症

• 胸部Ｘ線写真で陳旧性肺結核に合致する陰影（胸膜肥厚、索状影、5mm以上の石灰化影）を有する患者、ツベルクリン反応が強陽性の患者については、定期的に胸部Ｘ線撮影を実施し、結核症状の発現に十分注意をする。
• スクリーニング時には、問診、ツベルクリン反応、胸部Ｘ線撮影を必須とし、必要に応じて胸部CT撮影などを行い、肺結核を初めとする感染症の有無について総合的に判定する。その他、インターフェロン-γ遊離試験キット（クオンティフェロン）は結核スクリーニングの補助的診断として有用である。結核感染リスクが高い患者などでは、本剤投与開始3週間前よりイソニアジド（INH）内服（原則として300mg/日、低体重者には5mg/kg/日に調整）を少なくとも6〜9ヶ月行うことが望ましい。
• 非結核性抗酸菌感染症に対しては有効な抗菌薬が存在しないため、同感染患者には原則として投与すべきでない。

3） ニューモシスチス肺炎

• ニューモシスチス肺炎は、頻度は多くないが本邦関節リウマチ患者での合併が近年重要視されており、本剤投与中においても報告例が存在する。リスクが多い患者（高齢、肺合併症、副腎皮質ステロイド投与、末梢血リンパ球減少など）ではST合剤などの予防投与を考慮する。

4） ウイルス性肝炎

• C型肝炎ウイルス（HCV）感染者(キャリア)への本剤の投与例は少なく、一定の見解は得られていない。したがって、現時点ではキャリアへの投与は避けるのが望ましいが、治療上の有益性が危険性を大きく上回ると判断される場合には、慎重な経過観察を行いながら投与を実施してもよい。

2. 製造販売後全例調査中間解析結果において心機能障害の危険因子として、心機能障害の既往・合併が挙げられるとの予備的成績が得られた。このため、心機能障害の合併・既往のある患者では、必要に応じて心筋梗塞二次予防に関するガイドライン（2006年改訂版）などを参考にして慎重に投与する。なお、本剤投与により、コレステロール、中性脂肪等の脂質系の検査項目の上昇がしばしば認められる^4）ため、必要に応じて、高脂血症治療ガイドラインにのっとり高脂血症治療薬の投与を行うことが推奨される。

3. 製造販売後全例調査中間解析結果において肝機能障害の危険因子として、肝機能障害の合併、ＭＴＸ併用が認められたため、これらの患者では定期的に肝機能検査を実施することが望ましい。

4. 製造販売後全例調査中間解析結果において間質性肺炎の危険因子として、間質性肺炎の既往・合併、65歳以上の高齢、感染症の合併が認められた。これらの患者の投与に際しては発熱、咳、呼吸困難等の呼吸器症状に十分注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線検査、CT検査等を実施する。

5. 本剤投与中に消化管穿孔を起こした症例の報告がある。憩室炎の既往・合併例には慎重な投与が必要である。なお、消化管穿孔が疑われる症状が認められた場合には、腹部X線検査、CT検査等を実施する。

6. 副腎皮質ステロイドは、感染症発症の重要な危険因子であることが示されており、トシリズマブが有効な場合には減量を進め、可能であれば中止することが望ましい。

7. 本剤投与により、アナフィラキシーショックを含む重篤なinfusion reactionが起こる可能性があることを考慮し、点滴施行中のベッドサイドで気道確保、酸素、エピネフリン、副腎皮質ステロイドの投与など、緊急処置が直ちにできる環境が必要である。

8. 手術後の創傷治癒に関しては例数が少なく確定はしていないが、創傷治癒が遅延する可能性がある。本剤の血中濃度が残っている間に手術が施行されると、感染があってもCRPが上昇しない可能性がある。従って、本剤投与中に手術を施行する場合にはCRPに依存せず、白血球などの推移に注意して感染症をチェックする。

9. ヒトIgGは胎盤、乳汁へ移行することが知られており、本剤も同様である。従って、胎児あるいは乳児に対する安全性は確立されていないため、投与中は妊娠、授乳は回避することが望ましい。ただし、現時点では、動物実験およびヒトへの使用経験において胎児への毒性および催奇形性についての報告は存在しないため、　意図せず胎児への暴露が確認された場合は、ただちに母体への投与を中止して慎重な経過観察のみ行うことを推奨する。

10. 本剤の投与により悪性腫瘍の発生頻度が上昇するというデータは現時点で示されていない^5）。今後，製造販売後の調査にて長期的な検討が待たれるところであるが、現時点では、悪性腫瘍の既往歴・治療歴を有する患者、前癌病変(食道、子宮頚部、大腸など)を有する患者への投与は避けるのが望ましい。

参考文献
1) Ann Rheum Dis 2006: 65: 1667
2) Ann Rheum Dis 2008: 67(Suppl): 478
3) Modern Rheum 2008: 18(Suppl): 86
4) Arthritis Rheum 2004: 50 : 1761
5) Ann Rheum Dis 2007: 66(Suppl): 122

一般社団法人　日本リウマチ学会
JCR 調査研究委員会
生物学的製剤使用ガイドライン策定小委員会
委員長 竹内 勤
(2010.7.16)