• 疼痛関節数６関節以上
• 腫脹関節数６関節以上
• CRP　2.0mg/dL以上あるいはESR　28mm/hr以上

2. さらに、日和見感染に対する安全性を配慮して以下の3項目も満たすことが望ましい。

• 末梢血白血球　4000/mm3以上
• 末梢血リンパ球数　1000/mm3以上
• 血中β-D-グルカン陰性

• 体重1kgあたり8mgを100～250mLの日局生理食塩水に加え希釈し、4週間隔で点滴静注する。
• 投与開始時は緩徐に点滴静注を行い、患者の状態を十分に観察し、異常がないことを確認後、点滴速度を速め1時間程度で投与する。

• 明らかな活動性を有している感染症を保有する患者においては、その種類に関係なく感染症の治療を優先し、感染症の治癒を確認後に本剤の投与を行う。本剤は、CRPなどの炎症マーカーや、発熱などの症状を著明に抑制するため、感染症の悪化を見過ごす可能性がある。
• 慢性活動性EBウイルス感染(CAEBV)を伴う関節リウマチ患者に本剤の投与がなされ、その急激な悪化により死亡した症例の報告１）があり、CAEBVを伴う患者への本剤の投与は避けるべきである。
• B型肝炎ウイルス（HBV）感染者に対しては、安全性が確立されていないため投与すべきではない。

1. 本邦での本剤の臨床試験において、感染症が最多の重篤有害事象である２）。特に、呼吸器感染はその頻度と生命予後への影響から重要であり、副作用対策の観点から以下の項目に注意をして投与を行う必要がある。また、トシリズマブ投与中に発熱、咳、呼吸困難などの症状が出現した場合は、細菌性肺炎・結核・ニューモシスチス肺炎・薬剤性肺障害・原疾患に伴う肺病変などを想定した対処を行う。

１）肺炎などの感染症

• 胸部Ｘ線撮影が即日可能であり、呼吸器専門医、放射線専門医による読影所見が得られることが望ましい。
• IL- 6は、炎症性疾患、感染、悪性腫瘍などで高産生となることが知られている。IL-6は、CRPなどの炎症マーカーを上昇させるのみでなく、発熱、倦怠感といった症状とも関連する。従って、本剤の投与によって、感染症・悪性腫瘍に伴うIL-6依存性の症状・検査所見の出現が抑制されるためにそれらの合併を見逃す可能性があり、特に注意が必要である。
• ショックあるいは呼吸困難を示した肺炎症例があり、前日まで症状がなくイベントの起きた日に来院し肺炎と診断されている３）。このような症例では、感染の早期の症状が抑制され、重症化して初めて診断された可能性がある。このため、本剤投与中には、軽微な感染症状でも主治医に相談するよう患者に指導する。
• 本剤の長期投与例において、75歳以上の高齢者にて重症肺炎症例がみられたことから、高齢者への本剤の使用は、利益が危険性を大きく上回ると判断される場合にのみ投与を検討する。また、本剤の特徴に関して、家族にも十分注意するよう指導する必要がある。
• 呼吸器感染症予防のために、インフルエンザワクチンは可能な限り接種すべきであり、65歳以上の高齢者には肺炎球菌ワクチンの接種も考慮すべきである。

２）結核・非結核性抗酸菌症

• 胸部Ｘ線写真で陳旧性肺結核に合致する陰影（胸膜肥厚、索状影、5mm以上の石灰化影）を有する患者、ツベルクリン反応が強陽性の患者については、定期的に胸部Ｘ線撮影を実施し、結核症状の発現に十分注意をする。
• スクリーニング時には、問診、ツベルクリン反応、胸部Ｘ線撮影を必須とし、必要に応じて胸部CT撮影などを行い、肺結核を初めとする感染症の有無について総合的に判定する。結核感染リスクが高い患者などでは、本剤投与開始3週間前よりイソニアジド（INH）内服（原則として300mg/日、低体重者には 5mg/kg/日に調整）を少なくとも6～9ヶ月行うことが望ましい。
• 非結核性抗酸菌感染症に対しては有効な抗菌薬が存在しないため、同感染患者には投与すべきでない。

３）ニューモシスチス肺炎

• ニューモシスチス肺炎は、頻度は多くないが本邦関節リウマチ患者での合併が近年重要視されており、本剤投与中においても報告例が存在する。リスクが多い患者（高齢、肺合併症、ステロイド薬投与、末梢血リンパ球減少など）ではST合剤などの予防投与を考慮する。

４）憩室穿孔

• 本剤投与中に憩室穿孔を起こした症例の報告があり、憩室炎の既往・合併例には慎重な投与が必要である。

５）ウイルス性肝炎

• C型肝炎ウイルス（HCV）感染者(キャリア)への本剤の投与例は少なく、一定の見解は得られていない。したがって、現時点ではキャリアへの投与は避けるのが望ましいが、利益が危険性を大きく上回ると判断される場合には、慎重な経過観察を行いながら投与を実施する。

2. 本剤投与により、コレステロール、中性脂肪等の脂質系の検査項目の上昇がしばしば認められる４）。必要に応じて、高脂血症治療ガイドラインにのっとり高脂血症治療薬の投与を行う。本事象により、心血管系の有害事象の頻度が上昇したとの報告は現時点ではない。一方、本剤が虚血性心疾患を合併している患者に投与された経験は少数例しかないが、そのような疾患の合併患者においては定期的な心電図の確認をしながら慎重に投与する。

3. 本邦では、本剤と他のDMARDとの併用実績はない。海外ではMTXを中心に本剤との併用した成績が報告されているが、副作用として肝機能検査異常の頻度が高くなることが知られている５）。本邦にて承認されているMTXの用量による結果は不明であるが、MTXとの併用時においては定期的な肝機能検査を実施することが望ましい。

4. ステロイド薬は、感染症合併の危険因子であることが示されている。トシリズマブが有効な場合には減量を進め、可能であれば中止することが望ましい。

5. 本剤投与により、アナフィラキシーショックを含む重篤なinfusion reactionが起こる可能性があることを考慮し、点滴施行中のベッドサイドで気道確保、酸素、エピネフリン、副腎皮質ステロイド薬の投与など、緊急処置が直ちにできる環境が必要である。

6. 手術後の創傷治癒に関しては例数が少なく確定はしていないが、創傷治癒が遅延する可能性がある。本剤の血中濃度が残っている間に手術が施行されると、感染があってもCRPが上昇しない可能性がある。従って、本剤投与中に手術を施行する場合にはCRPに依存せず、白血球などの推移に注意して感染症をチェックする。

7. ヒトIgGは胎盤、乳汁へ移行することが知られており、本剤も同様である。従って、胎児あるいは乳児に対する安全性は確立されていないため、投与中は妊娠、授乳は回避することが望ましい。ただし、現時点では、動物実験およびヒトへの使用経験において児への毒性および催奇形性の報告は存在しないため、意図せず胎児への暴露が確認された場合は、ただちに母体への投与を中止して慎重な経過観察のみ行うことを推奨する。

8. 本剤の投与により悪性腫瘍の発生頻度が上昇するというデータは現時点で示されていない６）。今後、製造販売後の調査にて長期的な検討が待たれるところであるが、現時点では、悪性腫瘍の既往歴・治療歴を有する患者、前癌病変(食道、子宮頚部、大腸など)を有する患者への投与は避けるのが望ましい。

参考文献
1) Ann Rheum Dis 2006: 65: 1667
2) Ann Rheum Dis 2008: 67(Suppl): 478
3) Mod Rheumatol 2008: 18(Suppl): 86
4) Arthritis Rheum 2004: 50 : 1761
5) Arthritis Rheum 2006: 54: 2817
6) Ann Rheum Dis 2007: 66(Suppl): 122

有限責任中間法人　日本リウマチ学会
リウマチ性疾患治療薬検討委員会
委員長　宮坂信之
(2008.7.24)